Il Diltiazem è un antiaritmico di Classe IV (Calcio-antagonista non-diidropiridinico della classe delle benzotiazepine). Il suo bersaglio sono i canali lenti del Calcio (L-type), agendo sia a livello del tessuto di conduzione nodale che sulla muscolatura vascolare.

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1. Differenze tra Diltiazem e Verapamil

• Effetto inotropo negativo: Questa è la differenza più IMPORTANTE tra i due farmaci ovvero il Verapamil ha un effetto inotropo negativo MOLTO marcato; invece Diltiazem ha un effetto è molto più ridotto e nettamente inferiore sul inotropismo.
• Effetto sulla FC: il Diltiazem ha un effetto cronotropo (inibizione del NSA) e dromotropo (inibizione del NAV) più dolce rispetto al Verapamil.
• Effetto sulla PA: Entrambi abbassano la pressione arteriosa ma il Verapamil ha un effetto vasodilatatore periferico modesto e quindi in realtà il motivo del calo della pressione dopo il bolo di Verapamil è principalmente da imputare al suo forte effetto inotropo negativo (Gittata Cardiaca cala ➔ La PA scende). Il Diltiazem invece ha un vasodilatatore periferico più forte del Verapamil (è più simile all'Amlodipina sotto questo aspetto) per cui riduce la PA agendo principalmente sulle resistenze invece che agire sulla Gittata Cardiaca (dato che un effetto inotropo più lieve). Dire se l'effetto ipotensivante è più forte con l'uno o l'altro farmaco è difficile a priori dipende da caso a caso: Se il paziente ha un FE normale (60% o più) allora il Diltiaziem avrà un effetto ipotensivante maggiore rispetto al Verapamil, invece se la FE è borderline (ad esempio 40-45%) allora sarà il Verapamil a fare un calo anche grave della PA rispetto al Diltiazem.
• Effetto sulla TPSV: il Verapamil è il farmaco ideale per "spegnere" i circuiti di rientro della TPSV (quando l'Adenosina fallisce) infatti ha un impatto dromotropo massiccio e istantaneo per cui ha una efficacia superiore al Diltiazem nel ripristinare il RS.
• Effetto sul Rate-Control dela FA: il Diltiazem ha un effetto più leggero ed è titolabile (tramite infusione IC) sul rallentare la FC, mentre il Verapamil ha un effetto più drastico e molto meno maneggevole nel mantenimento.
• Infusione IC: del Verapamil non si fa mai la infusione IC invece il Diltiazem è titolabile in infusione IC (solo per Rate-Control della FA). Questo perché il Verapamil ha una emivita di eliminazione che si allunga in modo incontrollabile e imprevedibile in corso di infusione IC ed è il motivo per cui è stato abbandonato.

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2. Indicazioni

SONO LE STESSE DEL VERAPAMIL. Il Diltiazem condivide lo spettro d'azione del Verapamil, ma è spesso preferito nella pratica d'urgenza per il Rate Control. Condizioni Sine Qua Non: Paziente emodinamicamente stabile, FE > 40%, assenza di scompenso cardiaco acuto (qualsiasi FE), e assenza di ipotensione.

• FA e Flutter Atriale (Rate Control):
  • Ruolo: Farmaco di Prima Linea (Classe I, Livello B), al pari dei Beta-bloccanti E.V., per il controllo acuto della frequenza ventricolare. Non ha efficacia nel cardiovertire (non ripristina il Ritmo Sinusale).
• TPSV (AVNRT / AVRT):
  • Ruolo: Farmaco di Seconda Linea per la cardioversione farmacologica nel paziente stabile (se l'Adenosina fallisce) o Prima Linea al pari dei B-bloccanti se l'Adenosina è formalmente controindicata (es. asma/BPCO severa).
• Angina Stabile e Vasospastica (Prinzmetal):
  • Ruolo: Terapia cronica di prima scelta per l'angina da vasospasmo, o come alternativa ai Beta-bloccanti nell'angina stabile classica.
• Ipertensione Arteriosa:
  • Ruolo: Valida opzione in cronico, specialmente se coesiste indicazione al controllo della frequenza cardiaca.

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3. Farmacodinamica

Rispetto al Verapamil, il Diltiazem ha un profilo più "bilanciato" tra cuore e vasi.

• Effetto Dromotropo Negativo: Rallenta la velocità di conduzione del NAV e ne allunga la refrattarietà. È l'effetto per cardiovertire le TPSV o rallentare la FA.
• Effetto Cronotropo Negativo: Rallenta l'automatismo del NSA.
• Effetto Vasodilatatore Periferico: Rilassa la muscolatura liscia arteriosa, abbassando la pressione (effetto ipotensivo maggiore rispetto al Verapamil in alcuni pazienti).
• Effetto Inotropo Negativo: Deprime la forza contrattile del cuore e sebbene sia meno forte questo effetto sul miocardio rispetto al Verapamil, è comunque sufficiente per scatenare uno shock cardiogeno in un cuore scompensato (HFrEF).

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4. Farmacocinetica

• Onset: 2 – 3 minuti dopo bolo E.V.
• Picco Ematico: 2 – 7 minuti
• Emivita: L'effetto del bolo acuto dura da 1 a 3 ore
• Metabolismo: Epatico (potente inibitore del citocromo CYP3A4)

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5. Posologia

A) Boli per Rate-Control FA e cardioversione TPSV:

A differenza del Verapamil che ha dosi fisse (es. 5 mg), il Diltiazem si calcola sul peso corporeo (mg/kg) e prevede un protocollo a tre fasi (Primo bolo, Secondo bolo, Infusione Continua).

• Le Fiale: In Italia esiste esclusivamente con POLVERE + SOLVENTE da ricostituire; una volta ricostituito si hanno 50mg/5ml (conc 10mg/ml).
• Primo Bolo (0.25 mg/kg; max 20mg): corrisponde circa a 15-20 mg E.V.
  • Velocità: Diluiti in 100ml SF, in 5minuti (minimo 2 minuti)
  • Tetto massimo: per il primo bolo il tetto massimo sono 20mg
• La Pausa: Attendere 15-30 minuti. Se la frequenza non è scesa a target (o la TPSV non è rientrata) e la pressione arteriosa è stabile:
• Secondo Bolo (0.35 mg/kg; max 25mg): Si attende 15-30 minuti (minimo 15 min) dal termine del primo bolo, se la FC non è scesa a target (o la TPSV non è rientrata) e la pressione arteriosa è stabile allora si prosegue con il secondo bolo che in un adulto medio corrisponde a 20-25 mg E.V.
  • Tetto massimo: per il secondo bolo il tetto massimo sono 25mg

B) Infusione IC per Rate-Control FA:

Le Linee Guida autorizzano l'infusione IC di Diltiazem per una, e una sola, indicazione: il Controllo Acuto della FC nella FA/Flutter atriale tachifrequente (Rate Control). Sempre a patto che il paziente sia emodinamicamente stabile, con una PAM valida, una FE preservata e assenza di scompenso cardiaco acuto e per massimo 12-24h. NON dovrebbe mai superare le 24 ore.

Il Diltiazem a differenza del Verapamil può essere utilizzato in infezione IC. Questo perché il Verapamil tende ad accumularsi nei tessuti e saturare il fegato molto più in fretta del Diltiazem per cui se lo si mette in infusione IC la sua emivita di eliminazione si allunga in modo imprevedibile; invece per il Diltiazem questo effetto di accumulo è molto meno importante per cui si può usare in infusione IC per massimo 12-24h.

Le LG impongono che l'infusione continua NON inizi mai da sola, ma sia sempre preceduta dal un bolo di "carico" per saturare i recettori (bolo da 0.25 mg/kg) e solo dopo in base alla FC si attacca la infusione IC.

• Preparazione pompa: 50 mg (una intera fiala ricostituita) portata a 50ml in SF ottenendo quindi la Conc. 1mg/ml per cui la velocità scelta in mg/h corrisponde esattamente alla velocità in ml/h (5mg/h = 5ml/h)
• Dose Start: 5 mg/h
• Dose minima: 5 mg/h (a 5 mg/h si può interrompere senza gradini intermedi)
• Durata dell'effetto e "Washout": dopo la interruzione/riduzione della pompa si osserva un incremento della FC entro 15-30 minuti e dopo lo spegnimento l'effetto emodinamico completo svanisce totalmente in circa 1-3 ore.
• Titolazione: Se dopo un'ora la frequenza ricomincia a salire (> 110 bpm), la pompa viene "titolata" verso l'alto con incrementi di 2,5-5 mg (sempre in base alla tolleranza emodinamica) ogni 15-30 minuti.
• Dose Massima: Le LG pongono il tetto a 15 mg/h.
• Bridging per OS: Non appena si somministra la prima dose di farmaco per OS, si inizia a scalare la velocità della pompa (es. da 10 mg/h a 5 mg/h, per poi spegnerla), "incrociando" l'effetto del farmaco orale.

C) Posologia Per Os (Terapia Cronica):

• CP a Rilascio Immediato: Compresse da 60 mg (sempre meno usate).
• CP a Rilascio Prolungato: Capsule/Compresse da 120, 200, 240, 300 mg.
  • Dose Minima: 60mg x3 (180 mg totali); oppure 120mg x1
  • Dose Intermedia: 200mg x1 ; oppure 240mg x1
  • Dose Massima (SOLO Casi Selezionati): 300mg x1

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6. Controindicazioni

Le Controindicazioni sono identiche a quelle del Verapamil.

ASSOLUTE

• Scompenso Cardiaco Acuto (anche a FE conservata) ed HFrEF (FE <40%):
  • Motivazione: L’azione inotropa negativa del Diltiazem abbatte la residua forza contrattile, inducendo un peggioramento dello scompenso cardiaco cronico con FE ridotta o acuto con qualsiasi FE con elevata probabilità di degenerazione in EPA e shock cardiogeno. (In questi pazienti si usa la Digossina e/o B-blocc e/o Amiodarone per rallentare la FA).
• TV o Sospetta TV: (tachicardia a complessi larghi)
  • Motivazione: Se non si è certi al 100% che sia una TPSV allora come spiega il protocollo ACLS bisogna trattarla come TV (ad esempio una TPSV con conduzione aberrante da blocchi di branca); se si fa il Diltiazem ad una TV la vasodilatazione periferica unita alla depressione inotropa può causare un grave collasso emodinamico immediato ed inoltre il Diltiazem non ha alcuna efficacia nella cardioversione farmacologica della TV. L’Adenosina è permessa per diagnosi differenziale per i casi incerti di TPSV condotte con aberranza e TV a patto che siano emodinamicamente stabili, invece il Verapamil assolutamente MAI.
• FA + WPW:
  • Motivazione: Il blocco del NAV operato dal Diltiazem provoca una aumento del numero di impulsi condotti lungo la via accessoria (Fascio di Kent) trasformandola in TV/FV.
• Ipotensione Severa o Shock:
  • Motivazione: Effetto vasodilatatore + Inotropo negativo.
• BAV di II grado (Mobitz I e II) e BAV di III grado: (In assenza di PM)
  • Motivazione: Induzione di grave bradicardia per effetto dromotropo negativo sul NAV
• Malattia del Nodo del Seno: (In assenza di PM)
  • Motivazione: L’effetto cronotropo negativo inibisce l’automatismo del NSA con rischio di gravi bradiaritmie

RELATIVE

• Uso concomitante di B-Bloccanti o Amiodarone o Digossina:
  • Motivazione: B-bloccanti, Amiodarone, Digossina e Diltiazem hanno un effetto sinergico sulla depressione dell’ inotropismo, dromotropismo e cronotropismo. Farli in sequenza può indurre bradicardia fino ad asistolia refrattaria e shock cardiogeno. Il loro uso combinato è riservato a specifici casi e in condizioni estremamente selezionate.
• Insufficienza Epatica Severa / Cirrosi:
  • Motivazione: Il fegato metabolizza fino all’80% del farmaco. Un fegato cirrotico non lo filtra, allungando l’emivita a 14-16 ore. La dose va ridotta di oltre il 60-70%.
• Insufficienza Renale Grave:
  • Motivazione: Il Diltiazem viene escreto in parte dai reni (sotto forma di metaboliti). Richiede monitoraggio clinico per evitare accumulo nel tempo sebbene sia meno critico del danno epatico.
• Blocco AV di I Grado (PR > 200 ms):
  • Motivazione: Potrebbe rallentare la conduzione del NAV; va fatto un ECG di controllo dopo l’inizio della terapia orale.
• Miastenia Gravis, Sindrome di Eaton-Lambert e Distrofie Muscolari:
  • La contrazione muscolare volontaria (placca neuromuscolare) dipende dal rilascio presinaptico di acetilcolina, che è mediato dal Calcio. Il Diltiazem, bloccando i canali del calcio, può peggiorare la debolezza muscolare o scatenare una crisi miastenica.