I seguenti concetti sono teorici, in vivo possono coesistere contemporaneamente secondo varie combinazioni per cui si espongono a fine puramente didattico.

1. Terapia diuretica e PERFUSIONE Renale

Il Lasix funziona SOLO se il rene è perfuso.

A) Effetto Micro-Emodinamico (rubinetto a valle)

La Macula Densa (nel tubulo distale) monitora il sodio. Se il sodio nel tubulo distale aumenta, la Macula Densa rilascia adenosina che vasocostringe l'arteriola afferente renale (riducendo la perfusione). Il Lasix blocca il co-trasportatore NKCC2 sulla Macula Densa, impedendo questo riflesso vasocostrittore. In pratica, il Lasix "apre il rubinetto distale" delle arteriole renali.

Attenzione: Aprire il rubinetto a valle non serve a nulla se il rubinetto principale a monte (ovvero la Perfusione Renale) è chiuso! Infatti ridurre le resistenze arteriolari in assenza di perfusione renale a monte (ad esempio se non c’è volemia o se non c’è stroke volume o se la pressione di scarico venosa renale è troppo elevata rispetto alla pressione perfusiva renale) non cambierà la condizione di ipoperfusione renale.

B) Effetto Macro-Emodinamico (rubinetto a monte)

La perfusione renale dipende dal gradiente pressorio trans-renale:

Perfusione Renale Teorica = PAM−PVC

Questo gradiente deve essere >60−65 mmHg (e >75−80 mmHg nei pazienti con nefropatia ipertensiva cronica).

Effetti del diuretico in base alla Perfusione renale:

1. Perfusione renale Insufficiente per "Bassa PAM e consensuale bassa PVC": Si intende una condizione in cui il difetto di perfusione renale non è dovuto allo squilibrio tra PAM e PVC ma è dovuto puramente alla carenza di PAM e consensuale PVC ridotta, ovvero c'è uno stato di ipovolemia reale o relativa. Il rubinetto a monte è chiuso, manca la PAM, il rene è ipoperfuso quindi in nessun modo risentirà dell’effetto del Lasix (non aumenta la diuresi e comunque l’eventuale aumento della diuresi non significa un aumento della perfusione renale; inoltre nei casi cui la bassa PAM è dovuta ad uno stato puro di ipovolemia la ulteriore riduzione della volemia potenzialmente indotta dal diuretico può portare ad una ulteriore riduzione del precarico-utile con conseguente peggioramento della stessa ipoperfusione renale pre-esistente e quindi peggioramento della AKI). I possibili scenari che portano a questo stato possono essere una ipovolemia assoluta (pura carenza di TBW in assenza di vasoplegia e di danno endoteliale) oppure una ipovolemia relativa (vasoplegia +/- danno endoteliale con TBW normale o aumentata ma questi liquidi si trovano al di fuori del sistema circolatorio ad esempio per danno endoteliale o per insufficienza linfatica sistemica o per impo-osmolarità plasmatica).
   • Gestione dei casi di ipovolemia assoluta: in questi casi c'è un difetto puro di liquidi (non c'è eccesso di liquidi negli interstizi e nei vasi per cui la PVC è ridotta) che quindi va colmato per ripristinare la corretta volemia
   • Gestione dei casi di ipovolemia relativa: in questi casi (tipici degli stati settici) possono essere presenti contemporaneamente 2 componenti (o l'una o l'altra o entrambe) ovvero: un danno endoteliale (e linfatico) ed una vasoplegia.
     • La Componente Vasoplegica: si manifesta come riduzione della PAM se non viene opportunamente compensata da un aumento del Cardiac Output (quindi si manifesta prima in condizioni di HF cronico o acuto ad esempio anch'esso possibile cardiopatia settica). La Vasoplegia può essere trattata riempiendo con i liquidi l'aumentato letto vascolare oppure con vasocostrittori e la scelta dipende dalla efficacia e dalla tolleranza ai fluidi nel singolo caso che viene testata con varie metodiche tra cui "Leg Rise Test", "Fluid Challenge 7 ml/kg in 20min". In base al risultato dei test si categorizza in "Fluir Responder" quindi si effettua la "Fluid Challenge scegliendo 10-20-30 ml/kg in 3h" oppure si categorizza in "Fluid Non Responder" iniziando precocemente la Ammina Vaso-attiva. In entrambi i casi bisogna però preverire il danno endoteliale (o trattarne le conseguenze se già in atto) come descritto di seguito. Inoltre si ricorda che provocare in questi pazienti un "Fluid-Overload" potrebbe facilmente far degenerare la situazione in uno Squilibrio tra PAM e PVC con conseguente ipoperfusione renale secondaria a questo meccanismo (vedasi la voce 2 di questo elenco).
     • La Componente Endoteliale: si manifesta come una perdita di liquidi dai vasi verso l'interstizio che può portare a conseguenze come edema polmonare (in base alla sede di stravaso). La componente endoteliale ad oggi non ha alcun trattamento possibile se non trattare e PREVENIRE le conseguenza dell'accumulo di liquidi nell'interstizio mediante diuretici e prevenire l'ulteriore danno riducendo l'uso di cristalloidi e evitando l'uso di collodi.
2. Perfusione renale Insufficiente per "Squilibro tra PAM e PVC per aumento relativo della PVC" (con PAM anche apparentemente normale): l'esempio tipico è lo Scompenso Cardiaco che esita in Sindrome Cardiorenale; qui c'è un eccesso di volume ("pre-carico superfluo") che porta il cuore sulla porzione discendente (destra) della curva di Maestrini-Starling. La PAM potrebbe apparire anche "apparentemente perfusiva" ovvero essere nei limiti di normalità o solo una lieve riduzione ma il rapporto PAM-PVC non permette la perfusione renale causando un vero e proprio Tamponamento Renale (scarico venoso renale bloccato). In questo caso il rene potrebbe non risentire dell'effetto del diuretico (in base alla gravità del rapporto PAM-PVC); nelle forme più severe in cui questo meccanismo impedisce al diuretico di raggiungere il rene è necessario aumentare il PAM in modo che il diuretico possa raggiungere il rene per poter operare una riduzione della PVC.
   • Gestione dei casi non responsivi a diuretico e blocco sequenziale: In questi casi è necessario aumentare la PAM con una ammina, la scelta dipende dal caso specifico, ad esempio in un quadro puramente cardiogeno dove Cardiac Output è ridotto e le resistenze periferiche sono aumentate come meccanismo di compenso (fallito) per mantenre la perfusione degli organi centrali allora la ammina di scelta è la Dobutamina (per l'effetto inotropo); se al contrario alla base c'è un difetto di vasoplegia periferica (resistenze a terra e CO aumentato come meccanismo di compenso) allora la ammina di scelta è la Noradrenalina (+eventuale Argipressina) per aumentare le resistenze periferiche
   • Conseguenza: Una volta che il rene torna a essere perfuso, il Lasix può agire, drenando quel "pre-carico dannoso", abbattendo la PVC ed sbloccando il tamponamento renale. Quindi in questo caso il diuretico effettivamente aumenta la perfusione renale grazie al decongestionamento dello scarico venoso renale.
3. Perfusione renale efficace ma "Resistenza Renale al Diuretico": Una volta escluse le due condizioni precedenti, ovvero hai escluso che il rene sia ipoperfuso, allora si ipotizza che la causa della oligo-anuria sia imputabile ad una resistenza parenchimale al diuretico (tipico della IRC terminale oppure dopo un AKI che è esitata in necrosi renale diffusa) oppure per cause ostruttive post renali (più raro, es. pielonefrite ostruttiva bilaterale) o combinata
   • Gestione: risoluzione chirurgica in caso di forme ostruttive; invece in caso di resistenza parenchimale tentativo di dose massimale Furosemide (40mg/h) ed eventuale blocco sequenziale e nei casi non responsivi allora terapia sostitutiva renale

2. Lasix Bolo e infusione IC

A) Preparazione Pompa infusione IC

• Flacone: 1 Flacone da 250 mg in 25 ml (Concentrazione: 10 mg/ml)
• Allestimento: Portare 1 Flacone da 250mg a 50ml di SF in pompa siringa
• Volume Totale in Siringa: 50 ml
• Concentrazione Finale: 5 mg / ml
• Nota: Non diluire in glucosata ed usa foto-protezione per evitare precipitazioni.

B) Il Bolo Iniziale

Per raggiungere rapidamente la azione diuretica (onset 30min) può essere utile un bolo iniziale da 40 a 100 mg EV ed avviare di seguito la infusione se necessaria. Il bolo può essere somministrato puro oppure se necessario in 500ml di SF (ad esempio 60mg in 500ml) per indurre con i liquidi una espansione volemica che aumenta la penetrazione renale di diuretico.

C) Infusione Continua (mg/h)

• Velocità Minima: 1 - 3 mg/h (es. in pazienti naive)
• Titolazione: in base allo scopo volemico e all'utput urinario target previa valutazione della perfusione renale.
• Velocità di Tetto Massimo: 40 mg/h (circa 1000 mg/die). Superare questa dose satura i trasportatori senza aumentare la diuresi

3. Blocco Sequenziale

Come spiegato prima nei casi in cui nonostante sia raggiunta o mantenuta valida la perfusione renale ma permane comunque uno stato di oligo-anuria nonostante venga raggiunto il dosaggio massimale di infusione di Furosemide a 40 mg/h allora puù essere indicato (in base al caso) un tentativo di "Blocco Sequenziale del Nefrone" aggredendo il nefrone in più punti contemporaneamente:

A) Farmaci utilizzabili per il Blocco Sequenziale:

1. L'Attacco Distale: Zaroxolyn (Metolazone)
   • Cos'è: Un diuretico simil-tiazidico potentissimo che blocca il riassorbimento nel tubulo distale.
   • Via e Cinetica: Disponibile solo per via orale (compresse da 5 mg o 10 mg). Ha un'emivita lunghissima (24-48 ore).
   • Posologia: 1cp da 5mg
2. L'Alternativa all'Ansa: Reomax (Acido Etacrinico)
   • Cos'è: Un diuretico dell'ansa ma con una struttura chimica completamente diversa (NON è un sulfonamidico come il Lasix).
   • Via e Cinetica: Disponibile in Fl da 50 mg (oppure in compresse), agisce (come il Lasix) sul trasportatore NKCC2 ma ha una struttura chimica completamente diversa. Emivita plasmatica: Circa 1-4h e Durata dell'effetto per via endovenosa (bolo): circa 2h
3. Opzionale nel Blocco sequenziale: Risparmiatori di Potassio

B) Timign Corretto della Somministrazione:

In corso di oligo-anuria con Furosemide a dose massimale (40 mg/h), per attuare il blocco sequenziale si somministra dapprima lo Zaroxolyn (5 mg per os) e solo successivamente, dopo almeno 60 minuti, si somministra eventualmente il Reomax (se la diuresi riprende già solo grazie allo Zaroxolyn, non è necessario somministrare il Reomax).

Perché si aspettano comunque 60 minuti? Per due motivi:

1. Valutare la Reale Necessità del Reomax: Il blocco sull'ansa viene già effettuato dall'infusione continua di Lasix, quindi dopo la somministrazione e l'assorbimento dello Zaroxolyn hai già operato un doppio blocco e se avviene una ripresa soddisfacente della diuresi potrebbe non essere necessario aggiungere il Reomax
2. Se Reomax Necessario perchè aspettare 60min: Per operare efficacemente un blocco sequenziale teoricamente andrebbe bloccato prima il tubulo distale (mediante Zaroxolyn) e solo dopo bloccata l'ansa (mediante bolo di Reomax). In questo modo, bloccando prima il tubulo distale, impedisci il riassorbimento del sodio che verrebbe liberato in massa dall'ansa di Henle non appena il bolo di Reomax entra in azione (onset 5minuti). In corso di resistenza al Lasix il tubulo distale va in contro ad ipertrofia, se non bloccassi prima il tubulo distale (dando il tempo alla compressa di Zaroxolyn di essere assorbita e agire), questo segmento riassorbirebbe avidamente tutto il carico di sodio extra in arrivo dato dal Reomax vanificando parzialmente la efficacia del Doppio Blocco.