Il Levosimendan è un INO-DILATATORE di tipo NON-ADRENERGICO che appartiene alla classe dei CALCIO-SENSIBILIZZANTI. Ed è la via di uscita migliore quando il cuore è refrattario alle catecolamine o quando la stimolazione dei recettori β sta causando più danni che benefici (aritmie, ischemia, Tako-Tsubo).

1. Il Meccanismo d'Azione

Agisce attraverso 2 meccanismi completamente indipendenti dai recettori β:

• CALCIO-SENSIBILIZZANTE (Effetto Inotropo e Lusitropo): Si lega alla Troponina C miocardica solo durante la sistole, rendendola più sensibile al calcio con risultato di una contrazione più efficace e senza aumentare il consumo miocardico di ossigeno e senza causare un sovraccarico intracellulare di calcio (che è la causa delle aritmie da Dobutamina/Adrenalina). In diastole si stacca, favorendo un ottimo rilasciamento (effetto lusitropo).
• APERTURA dei Canali al Potassio ATP-dipendenti (Effetto Vasodilatatore): Agisce sulla muscolatura liscia vascolare aprendo i canali KATP​. Questo induce vasodilatazione arteriosa, venosa, coronarica e polmonare. Abbate il post-carico e il pre-carico, ma attenzione POTREBBE induce una vasoplegia variabile anche importante in alcuni casi.

2. Indicazioni all'uso (Quando sceglierlo)

Le sue indicazioni sono:

• A) Ischemia miocardica in atto e Shock Cardiogeno:
  • Raccomandazione Classe IIb, Livello di Evidenza C
  • A differenza delle catecolamine utilizzate generalmente per uscire dallo stato di Shock Cardiogeno (sia essa anche una cardiopatia settica con segni di shock ovvero ipoperfusione) che aumentano la richiesta di ossigeno miocardico aggravando la eventuale presenza di ischemia miocardica o SCA il Levosimendan non aumenta la richiesta di ossigeno miocardico, ma anzi vasodilata le coronarie (migliora la perfusione coronarica) e da l'effetto inotropo senza aumentare le richieste metaboliche miocardiche.
  • Tuttavia, nei grandi trial (es. trial SURVIVE), non ha dimostrato una superiorità netta sulla mortalità a 180 giorni rispetto alla Dobutamina nella popolazione generale, motivo per cui è spesso considerato un farmaco di "rescue" (salvataggio) quando le catecolamine falliscono o innescano troppe aritmie.
• B) HF Acuto in pazienti con B-Blocco:
  • Raccomandazione di Classe IIb
  • È una delle indicazioni principali; se il paziente necessita B-blocco (ad esempio per FA tachifrequente non responsiva a Rate-Control con Digossina e/o Amiodarione per cui è necessario utilizzare un betabloccante) allora i suoi recettori β sono bloccati di conseguenza verrà meno la azione inotropa di Ammine che agiscono sui recettori β come la Dobutamina. Il Levosimendan, aggirando i recettori β, da quel effetto inotropo baipassando il B-Blocco.
• C) Complicanze aritmiche INACCETABILI da Dobutamina/Adrenalina:
  • Le complicanze aritmiche da Ammine sono un'indicazione assolutamente riconosciuta dalla letteratura e dalle linee guida (nel foglietto illustrativo non troverai mai la frase "indicato per le aritmie da dobutamina") ma le linee guida ESC 2021/2023 sull'Heart Failure dicono che passare ad un inodilatatore non-adrenergico è raccomandato quando le catecolamine β1 agoniste come Dobutamina o Adrenalina innescano tossicità adrenergica inaccettabile ovvero tali che compromettono l'emodinamica anziché migliorarla. Queste complicanze però sono:
    • FA ad Alta Risposta Ventricolare refrattaria con FC >140 (non basta un banale 110)
    • Aritmie Ventricolari (FV, TV e TV non sostenuta)
    • Tachicardia Sinusale (generalmente con FC>140) con concomitante Ischemia Miocardica
• D) Insufficienza Ventricolare Destra e Ipertensione Polmonare ed EP:
  • Raccomandazione Classe IIb, Livello di Evidenza C
  • Abbattendo le resistenze vascolari polmonari (PVR) e aumentando la contrattilità del VDx migliora la emodinamica in corso di cuore polmonare acuto o nello shock da disfunzione destra. In corso di embolia polmonare con insufficienza Ventricolare Destra si può usare (anche se non c'è espressamente scritto nel foglietto illustrativo) ma attenzione utilizzare sempre in questo caso anche la Noradrenalina poiché il Levosimendan vasodilata anche il circolo arterioso sistemico per cui se usato da solo in un paziente con Shock da EP potrebbe causare un crollo della PAM azzerando la perfusione coronarica mentre se si associa alla Noradrenalina manterrà le resistenze sistemiche e la PAM perfusiva; e ovviamente niente bolo iniziale di Levosimendan.
• E) Sindrome da Bassa Gittata (LCOS) Post-Cardiotomia:
  • Raccomandazione Classe IIb
  • Nello Svezzamento difficile da ECMO V-A o Bypass Cardiopolmonare viene utilizzato nei pazienti che non riescono a essere svezzati dalla CEC o che sviluppano shock cardiogeno post-operatorio.

3. La Farmacocinetica (OR-1896)

Questo è il concetto più importante da capire per l'uso di Levosimendan:

L'emivita del farmaco madre è di circa 1 ora, tuttavia, l'intestino lo trasforma in un metabolita attivo chiamato OR-1896 che ha le stesse identiche proprietà inotrope e vasodilatatrici ma un'emivita di 80 ore.

Il Risultato Clinico: Accendi l'infusione oggi per 24 ore. Il picco massimo del suo effetto emodinamico si vedrà a 48-72 ore dalla fine dell'infusione, e l'effetto emodinamico perdurerà per 7-10 giorni. Non c'è alcun pulsante "OFF" quindi se sbagli l'indicazione e il paziente diventa vasoplegico sarà necessario sostenerlo con Noradrenalina per giorni.

SENZA BOLO INIZIALE:

• ONSET:
  • INIZIO dell'effetto clinico MINIMO: Senza il bolo iniziale l'infusione continua a 0.05 - 0.1 mcg/kg/min l'effetto emodinamico (aumento del CO e calo delle resistenze sistemiche) inizia a essere flebilmente visibile dopo MINIMO 4-6h dall'inizio della infusione.
  • INIZIO dell'effetto clinico MASSIMO: L'effetto clinico PIENO MASSIMO lo vedrai tra 6-12h dall'inizio della infusione (più verso le 12h che verso le 6h) e tale effetto MASSIMO viene mantenuto per 48-72h per poi calare lievemente e mantenersi per 70-80h.

• OFFSET:
  • L'emivita del Farmaco Madre è di circa 1 ora ma l'emivita dell'OR-1896 è di 70-80 ore (più di 3 giorni) che si allunga drasticamente in chi ha insufficienza renale severa; per cui gli effetti emodinamici (sia inotropi positivi che vasodilatatori) iniziano a scemare dopo 72h ma in modo molto lento e persistono sempre in modo clinicamente rilevante per 7 - 10 giorni dopo la sospensione dell'infusione continua.

4. Preparazione Pompa (250mcg/ml)

Il Levosimendan si presenta in fiale dopo ricostituzione da 12.5mg/ 5ml. Va diluito preferibilmente in G5% (la SF è ammessa ma meno stabile).

• Diluizione Pompa Siringa: 1 fiala da 12.5mg portata a 50ml con G5%
• Concentrazione Finale: 12.5mg/50ml = 0.25mg/ml = 250mcg/ml

5. Il Dilemma del Bolo (Perché NON si fa)

Il foglietto illustrativo parla di un bolo iniziale di 6-12 mcg/kg in 10 minuti Ma nei pazienti in shock o comunque instabili IL BOLO NON SI FA QUASI MAI.

• Perché? L'apertura massiva sulle arteriole dei canali al potassio causata dal bolo induce una caduta rapida e drastica delle resistenze sistemiche periferiche, quindi se il paziente è già ai limiti della tenuta emodinamica, il bolo provocherà un crollo ipotensivo potenzialmente catastrofico.
• La Strategia: Si omette il bolo e si parte direttamente con l'infusione continua. Ci vorranno 6-12h per iniziare a vedere l'effetto, ma l'emodinamica si manterrà più stabile e ci sarà minore probabilità di intervenire o aumentare la Noradrenalina.

6. Infusione IC Durata e Velocità

a) Durata della Infusione IC:

L'infusione dura tassativamente 24 ore in modo indipendente dalla velocità scelta, per poi essere sospesa (il metabolita OR-1896 farà il resto per i giorni successivi).

b) Velocità da scegliere della infusione IC:

Esistono 3 possibili velocità di infusione: 0,05 - 0,1 -0,2 mcg/kg/min; la velocità di scelta nella stragrande maggioranza dei casi è 0,1 mcg/kg/min

• Velocità 0.1 mcg/kg/min (Lo standard):
  • È l'approccio per il 90% dei pazienti in Acuto come in shock cardiogeno o scompenso acuto, magari già supportato da Noradrenalina, in cui si OMETTE SEMPRE il bolo iniziale. Questa velocità garantisce una buona saturazione recettoriale del farmaco in tempi ragionevoli (6-12h) e genera una quantità di metabolita OR-1896 sufficiente per i giorni successivi, mantenendo al contempo una vasoplegia gestibile.
• Velocità 0.05 mcg/kg/min (Il Paziente Estremamente Fragile):
  • SOLO nel paziente già gravemente ipoteso e vasoplegico già sostenuto con dosi di Noradrenalina già alte, oppure paziente con grave insufficienza renale o epatica in cui c'è il rischio che il metabolita si accumuli troppo allora si può scegliere questa velocità "bassa" che garantisce un inotropismo più blando ma anche una vasoplegia teorica attesa inferiore.
• Velocità 0.2 mcg/kg/min:
  • Non si usa praticamente MAI nel paziente Acuto poiché espone a maggior rischio di vasoplegia. Questa velocità rappresenta anche la velocità massima assoluta poiché dopo tale velocità l'inotropismo non migliora ulteriormente ma peggiora la vasoplegia.

7. Titolazione della infusione IC, ha senso?

Nel paziente Acuto la titolazione a salire è quasi sempre un'illusione ottica, mentre quella a scendere è un freno d'emergenza della vasoplegia.

• Titolare a SALIRE: Sconsigliato, se a 6 ore vedi che l'effetto inotropo è scarso, alzare a 0.2 non ti darà un beneficio immediato (il nuovo steady state del farmaco madre ci metterà altre ore ad arrivare). In compenso, raddoppiando la dose, stai aumentando la probabilità di vasoplegia. Per cui Se non arriva l'effetto inotropo atteso continua (o inserisci) la Dobutamina piuttosto che alzare il Levosimendan a 0,2.

• Titolare a SCENDERE (es. da 0.1 a 0.05): Questo invece ha assolutamente senso, ovvero se si inizia a 0.1 mcg/kg/min e dopo 6-8-12 ore il paziente sviluppa una vasoplegia difficile da gestire con la Noradrenalina (ovvero necessiti di aumentare o di inserire Noradrenalina a dosaggi medio-elevati) allora c'è assolutamente indicazione a dimezzare il Levosimendan a 0.05; il calo della concentrazione del farmaco madre (che ha un'emivita di 1h) alleggerirà un po' la vasodilatazione periferica nel giro di un paio d'ore, e soprattutto ridurrà la produzione futura del metabolita riducendo la necessità (nelle prossime ore e giorni) di un vasopressore a medio-alte dosi per contrastare l'effetto vasodilatatore del Levosimendan.

8. Gestione della Noradrenalina

Il Levosimendan induce vasoplegia variabile da caso a caso; in base al grado di vasoplegia e al grado del concomitante compenso con l'effetto inotropo il paziente potrebbe sviluppare ipotensione e/o ipoperfusione durante l'infusione e nelle ore e giorni successivi. Questa complicanza viene supportata da un vasopressore, il vasopressore di prima scelta rimane sempre la Noradrenalina dosata alla posologia minima efficace per impedire la ipoperfusione.

9. Bridging con la Dobutamina

Il Bridge dalla Dobutamina: Se il paziente è già in Dobutamina e vuoi fare lo switch a Levosimendan (es. per comparsa di FA ad alta frequenza), accendi il Levosimendan a 0.05-0.1, mantieni la Dobutamina stabile per le prime 6-12 ore (finché il Levo non "entra in circolo"), dopodiché inizia a svezzare gradualmente la Dobutamina proteggendo la pressione con la Noradrenalina

Schema di Bridging suggerito:

1. Mantieni la Dobutamina: Lascia la pompa di Dobutamina esattamente al dosaggio in cui si trova (es. 5 mcg/kg/min).
2. Prepara la Noradrenalina: Assicurati di avere una pompa di Noradrenalina accesa o pronta all'uso in caso di vasoplegia.
3. Accendi il Levosimendan: Inizia l'infusione continua al un dosaggio di 0.1 mcg/kg/min che dovrà essere effettuata per 24h.
4. Prime 6-12h di Overlap: Lascia scorrere entrambi i farmaci per almeno 6 - 12 ore senza toccare la Dobutamina. In questa finestra temporale, il Levosimendan sta lentamente raggiungendo lo steady state.
5. Dopo 6-12h di Overlap: Dopo circa 6-12 ore dall'inizio della infusione il Levosimendan inizierà ad esprimere il suo effetto inotropo quindi generalmente si inizia a notare un miglioramento degli indici di perfusione (es. la ScvO2​ sale, la diuresi aumenta). Per cui SOLO QUANDO INZIANO a migliorare gli Indici di Perfusione allora inizia a scalare la Dobutamina con estrema lentezza: 1 - 1.5 mcg/kg/min ogni 2-4h e continua la infusione di Levosimendan fino al termine (di solito 24h). L'obiettivo è arrivare a spegnere la Dobutamina mentre il Levosimendan ha completando le sue 24 ore di infusione se la emodinamica regge.

• Il fabbisogno di Noradrenalina durante le prime 6-12 ore di overlap molto probabilmente AUMENTERÀ, proprio perché si somma l'effetto vaso-dilatatore di entrambi i farmaci.
• Cosa succede se dopo 24h il paziente ha ancora bisogno di Dobutamina? Se al termine delle 24h di Levosimendan non sei riuscito a spegnere completamente la Dobutamina, ma sei arrivato a dosaggi minimi (es. 2.5 mcg/kg/min), l'obiettivo è comunque raggiunto. Rvaluta la sospensione totale della Dobutamina nelle prossime 12-24h.

10. Controindicazioni e Avvertenze

• Ipotensione Severa Refrattaria: Se il paziente è già in shock profondo con dosi di Noradrenalina >0.5 mcg/kg/min aggiungere un farmaco potenzialmente vasodilatatore come il Levosimendan potrebbe far precipitare la situazione in modo irrecuperabile per cui è controindicato secondo buon senso.
• Ostruzione LVOT e Stenosi Aortica Severa): Come per la Dobutamina rappresentano controindicazioni relative o assolute in base al grado do stenosi.
• Il Rigurgito Aortico Severo NON è una controindicazione ANZI !! sono la terapia di scelta per i farmaci inotropi (come Dobutamina e Levosimendan). È invece una controindicazione relativa alla Noradrenalina a dosi moderate e soprattutto se ad alte dosi.
• Insufficienza Renale con eGFR <30 ml/min o Epatica: Il metabolismo del farmaco e l'eliminazione del metabolita attivo (OR-1896) ne risentono pesantemente. Il farmaco rischia di accumularsi portando a vasoplegia prolungata per settimane.
  • eGFR < 30 mL/min: Rappresenta una CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA secondo la scheda tecnica. Puoi però valutare l'utilizzo del Milnirone (con dosaggio modificato per eGFR), vedasi pagina dedicata. Invece se il paziente è in dialisi (CRRT) circa il 40% di OR-1896 viene dializzato per cui in casi estremi si può valutare l'uso in pazienti dializzati.