Il Milrinone è un potente INO-DILATATORE di tipo NON-ADRENERGICO. In Europa in disuso dopo l'introduzione del Levosimendan ma ancora oggi molto utilizzato in America dato che il Levosimendan non è approvato. In Europa ha ancora desso alcune indicazioni dove viene preferito rispetto al Levosimendan (specifiche condizioni post cardio-chirurgia ed area pediatrica). Nell'adulto può essere valutato il suo utilizzo rispetto al Levosimendan ad esempio nel caso di Insuff. Renale quando eGFR<30 dove infatti è controindicato il Levosimendan.

1. Differenze tra Milrinone - Levosimendan

• Indicazioni: sostanzialmente identiche (ma attenzione alle controindicaizoni)
• Effetto Inotropo: sostanzialmente identico
• Effetto Lusitropo: sostanzialmente identico
• Effetto Vasodilatatorio: sostanzialmente identico
• Effetto Aritmogeno VENTRICOLARE: il Milrinone è più aritmogeno del Levosimendan (che infatti non lo è); se confrontato con la Dobutamina invece bisogna distinguere il tipo di aritmia che può indurre: è intrinsecamente meno cronotropo e induce molto meno TPSV (tra cui FA) rispetto alla Dobutamina a parità di supporto inotropo MA quell'eccesso di Calcio intracellulare può creare instabilità elettrica tramite Post-Depolarizzazione Tardiva (DAD) che può indurre aritmie ventricolari maligne (TV ed FV); ed è particolarmente pericoloso in corso di ischemia acuta. Invece la Dobuta sul versante ventricolare è meno aritmogena rispetto al Milrinone.
• Durata della infusione: In modo OPPOSTO dal Levosimendan (che viene infuso tassativamente per solo 24h se tollerato) il Milrinone si utilizza per il tempo necessario per stabilizzare la emodinamica e lo si sospende gradualmente quando il paziente è svezzabile. (Quindi come le altre ammine)
• Farmaco Cinetica: completamente differente, in un paziente con normale funzione renale l'emivita è di circa 2.5h
• Consumo Cardiaco di O2: il Levosimendan non aumenta (anzi può diminuire) il consumo miocardico di ossigeno invece il Milrinone AUMENTA il consumo miocardico di ossigeno per questo motivo rappresenta sempre una seconda scelta rispetto al Levosimendan ed è parzialmente controindicato in caso di ischemia miocardica acuta. Per confronto: Dobutamina e Adrenalia inducono un aumento maggiore di consumo di ossigeno miocardico rispetto al Milrinone.
• Dosaggio ed eGFR: la eGFR<30 rappresenta una controindicazione all'uso di Levosimendan (per drammatico effetto vasoplegico dato dall'allungamento della emivita e della concentrazione di OR-1896); invece il Milnirone (anch'esso eliminato dal rene) non è controindicato in caso di riduzione della eGFR ma ha velocità di infusione specifiche in base al range di eGFR.

2. Meccanismo d'Azione

Il Milrinone appartiene alla classe degli inibitori della Fosfodiesterasi di tipo 3 (PDE3).

• Inotropo e Lusitropo: Bloccando la PDE3, impedisce la degradazione del cAMP intracellulare con conseguente aumento del Calcio intra-cellulare durante la sistole e conseguente effetto INOTROPO; inoltre accelera il riassorbimento nel reticolo sarcoplasmatico durante la diastole con conseguente effetto LUSITROPO.
• Effetto Cronotropo: minore effetto cronotropo rispetto alla Dobutamina (minore incidenza di TPSV tra cui FA) ma maggior rischio di DAD e induzione di TV ed FV soprattutto in corso di ischemia acuta.
• Vasodilatatore: Nei vasi l'aumento del cAMP inibisce la contrazione con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa, con un abbattimento drastico delle Resistenze Vascolari Sistemiche e Polmonari (PVR).

Attenzione al Consumo CARDIACO di Ossigeno: A differenza del Levosimendan (che sensibilizza al calcio già presente), il Milrinone (aumentando il contenuto di calcio intra-cellulare)AUMENTA IL CONSUMO CARDIACO DI OSSIGENO rispetto al Levosimendan, pur rimanendo più "risparmiatore" rispetto alle alte dosi di Dobutamina o Adrenalina.

3. Farmacocinetica

Fondamentale differenza con il Levosimendan:

• Onset senza bolo: un minino effetto clinico inizia a vedersi in 15 minuti.
• Steady State senza bolo: Ci vogliono diverse ore di infusione IC per raggiungere l'equilibrio.
• Emivita: In un paziente con normale funzione renale l'emivita è di circa 2.5h per cui allo spegnimento della infusione IC ci vorranno dalle 6 alle 10 ore perché l'effetto svanisca completamente. Nel casi di insufficienza renale, i tempi aumentano (si veda di seguito).

4. Indicazioni all'uso

Le stesse identiche del Levosimendan (vedi pagina dedicata al Levosimendan)

5. Il Dilemma del Bolo (Perché NON si fa)

Il foglietto illustrativo consiglia una dose di carico di 50mcg/kg in 10 minuti ma nel paziente instabile o in Shock o sostenuto in Nora o comunque ipoteso IL BOLO NON SI FA MAI poiché induce una vasodilatazione sistemica importante con elevatissimo rischio di collasso emodinamico.

6. Diluizione Pompa (400mcg/ml)

• Fiale disponibili: Le fiale sono da 10mg/10ml
• Diluizione: 2 fiale (20mg totali) portate a 50ml in SF o G5%
• Concentrazione Finale: 20mg/50 ml = 0.4mg/ml = 400 mcg/ml

7. Durata della Infusione

In modo OPPOSTO dal Levosimendan (che viene infuso tassativamente per solo 24h se tollerato) il Milrinone si utilizza per il tempo necessario per stabilizzare la emodinamica e lo si sospende gradualmente quando il paziente è svezzabile. (Quindi come le altre Ammine)

8. Infusione IC e Titolazione a salire

L'unità di misura è in mcg/kg/min la velocità di START e di MANTENIMENTO dipendono dalla eGFR, lo Scalino di Titolazione è di +/- 0,125 ed il Tempo di titolazione tra una velocità e l'altra è di 4-6h (minimo 2-4h).

• Velocità di START (eGFR >50): 0.25 mcg/kg/min, per valutare la tenuta pressoria del paziente, per poi aumentare all'intervallo di velocità di mantenimento standard titolando.
• Titolazione Scalino: lo Scalino di Titolazione è di +/- 0,125 mcg/kg/min
• Titolazione Tempo: il Tempo di Titolazione è di 4-6h (minimo 2-4h)
• Velocità di MANTENIMENTO Standard:
  • eGFR > 50 mL/min : 0.375 - 0.75 mcg/kg/min
  • eGFR 40 - 50 mL/min: 0.38 - 0.43 mcg/kg/min
  • eGFR 30 - 40 mL/min: 0.33 - 0.38 mcg/kg/min
  • eGFR 20 - 30 mL/min: 0.28 - 0.33 mcg/kg/min
  • eGFR 10 - 20 mL/min: 0.23 - 0.28 mcg/kg/min
  • eGFR < 10 mL/min (Anuria / CRRT): 0.20 mcg/kg/min (partendo da 0.1 - 0.15 mcg/kg/min).
• Velocità MASSIMA: 0.75 mcg/kg/min. Superare questa soglia espone solo a ipotensione SEVERA e possibili aritmie ventricolari.
• Uso di Noradrenalina: Come per il Levo, il Milrinone è un vasodilatatore per cui metti in conto di dover associare basse/medie dosi di Noradrenalina.

9. Svezzamento: Scalini e Tempistica

Per lo Svezzamento (Weaning), a differenza del Levosimendan (che si stoppa di netto a 24h perché si svezza da solo grazie alla lunga emivita), il Milrinone deve essere scalato gradualmente quando il supporto inotropo non è più necessario.

Scalino di Riduzione:

• Si scala di -0.125 mcg/kg/min fino ad arrivare alla velocità di 0.125 mcg/kg/min per poi interrompere. Esempio: 0.375 -> 0.25 -> 0.125 -> Stop

Tempi di Riduzione:

• Si scala la velocità ogni 4-6h (che aumenta in caso di eGFR ridotta, ovvero se eGFR<30 la riduzione deve avvenire ogni 12 o 24h nei casi con eGFR severamente ridotta)
• CONFRONTO CON LA DOBUTAMINA: La Dobutamina Ha un'emivita di 2 minuti per cui puoi permetterti di fare un decalage della velocità ogni 15-30 minuti. Invece il Milrinone ha un'emivita di 2.5 ore (se eGFR>50, altrimenti di più) per cui NON PUOI PERMETTERTI di ridurre la velocità di infusione velocemente (a meno di necessità in corso di shock vasoplegico) ma devi scalare la velocità ogni 4-6h (che aumenta in caso di eGFR ridotta, ovvero se eGFR<30 la riduzione deve avvenire ogni 12 o 24h nei casi con eGFR severamente ridotta)

10. Bridging con Dobutamina

A differenza del Levosimendan (che richiede 12 ore di overlap minime), il bridging con il Milrinone è molto più rapido ovvero sono gradini più grossi e con tempi più rapidi rispetto al bridging con Levosimendan:

• Mantieni la Dobutamina: Lascia la pompa di Dobutamina esattamente al dosaggio in cui si trova (es. 5 mcg/kg/min).
• Prepara la Noradrenalina: Assicurati di avere una pompa di Noradrenalina accesa o pronta all'uso in caso di vasoplegia.
• Avvia il Milrinone: (nessun bolo iniziale) inizia l'infusione IC di Milrinone a un dosaggio di 0.25 mcg/kg/min (se eGFR>50) oppure di 0.15 (se eGFR<30).
• Prime 2-4h di Overlap: Lascia entrambi i 2 farmaci contemporaneamente attivi senza toccare la Dobutamina.
• Dopo 2-4h di Overlap: Dopo circa 2-4 ore dall'inizio della infusione il Milrinone inizierà ad esprimere il suo effetto inotropo quindi:
  • Aumenta il Milrinone di +0.125 mcg/kg/min
  • Riduci contemporaneamente la Dobutamina di -2.5 mcg/kg/min.
  • Attendi 2-4h per dare al circolo il tempo di adattarsi al nuovo assetto emodinamico. Se il paziente regge bene e il Milrinone (dopo queste 2-4h) ripeti questo step ovvero aumenta ancora il Milrinone e riduci contemporaneamente ancora la Dobutamia. Ripeti fino ad arrivare alla velocità di mantenimento standard del Milrinone e quando lo raggiunti interrompi la Dobutamiana.

11. Controindicazioni e Avvertenze ⛔

• Aritmie Ventricolari Atto: Il Milrinone è intrinsecamente più aritmogeno sul versante ventricolare rispetto alla Dobutamina a causa dell'aumento del calcio intracellulare con rischi odi DAD ed TV e FV sopratutto in corso di SCA.
• Ostruzione LVOT e Stenosi Aortica Severa: come per il Levosimendan e la Dobuta e gli inotropi in generale.