La Procainamide è un antiaritmico di Classe Ia bloccando i canali rapidi del Na+ con cinetica intermedia (rallentando la conduzione e allargando il QRS), ed il suo metabolita epatico NAPA blocca i canali del K+ prolungando il periodo refrattario e il potenziale d'azione (allungando il tratto QT). A differenza della Lidocaina (che agisce esclusivamente sul tessuto ventricolare) la Procainamide agisce sia sul tessuto atriale che ventricolare (data la cinetica intermedia).

Reali indicaizoni di utilizo:

• Fa con WPW emodinamicamente stabile
• TV con polso monomorfa (non TdP) emodinamicamente STABILE

Effetti aggiunti:

• Allunga il QT
• Vasodilatatore (Ipotensione)
• Inotropo Negativo
• Effetto Vagolitico (possibile aumento FC)

1. Indicazioni

Efficace sulle aritmie ventricolari (TV monomorfa) e sopraventricolari (Fibrillazione Atriale, Flutter, e in particolar modo nelle tachicardie da rientro legate a vie anomale come la sindrome di WPW)

• ACC da FV/TV senza polso: INAPPROPRIATA!! NON DEVE essere utilizzata data la necessita di infusione lenta (almeno 20 minuti) che è incompatibile con le tempistiche di una rianimazione.
• TV con polso INSTABILE: INAPPROPRIATA!! Restando il fatto che la prima linea assoluta in caso di Instabilità è la Cardioversione Elettrica sincronizzata (CVE), tra la scelta dei possibili antiaritmici per le forme refrattarie alla CVE la Procainamide NON deve comunque essere utilizzata in questo scenario per 3 motivi: il lungo tempo necessario per la sua infusione (almeno 20 minuti), l' effetto inotropo negativo e l'effetto vasodilatatore. Quindi si preferiscono atri farmaci come Amiodarone o Lidocaina.
• TV con polso Emodinamicamente STABILE: Le LG ACLS la pongono come Classe IIa, a patto che la TV monomorfa sia emodinamicamente stabile e che la FE sia conservata.
• Fibrillazione Atriale ---CON--- Pre-Eccitazione (FA + WPW): È il farmaco di scelta assoluta (Classe I/IIa) in pazienti stabili con FA e conduzione anomala, poiché blocca la conduzione attraverso il fascio di Kent senza bloccare il nodo AV.
• Fibrillazione Atriale ---SENZA--- Pre-Eccitazione: nella FA/Flutter SENZA vie anomale, la Procainamide è STATA CANCELLATA dagli algoritmi primari della AHA

2. Farmacocinetica e Metabolismo

A differenza della Lidocaina (esclusivamente epatica), la Procainamide ha un metabolismo epatico ma una clearance fortemente renale.

• Il Metabolita Attivo (NAPA): Nel fegato viene acetilata e trasformata NAPA che è un metabolita attivo che si comporta come un antiaritmico di Classe III puro (blocca solo il K+) allungando il QT.
• Escrezione Renale: Il farmaco originario e il NAPA vengono escreti dai reni. In caso di IRC si accumulano per cui dose di mantenimento deve essere drasticamente ridotta o sospesa.
• Emivita: Il farmaco genitore ha un'emivita di 3-4 ore, ma il NAPA ha un'emivita di 6-10 ore (che raddoppia in caso di IRC).

3. Farmacodinamica

• Effetto sui Canali del Na+ (Fase 0): Agisce sia sul miocardio di conduzione che su quello di lavoro, una cinetica di attacco e distacco intermedia. Rallenta drasticamente la velocità di depolarizzazione del potenziale d'azione con conseguente allargamento del QRS. Le TV sono spesso causate da un circuito da rientro, rallentando drasticamente la velocità di conduzione all'interno di questo circuito, l'impulso arriva al punto di partenza "in ritardo", trovando le cellule ancora refrattarie andando ad interrompere l'aritmia.
  • Sul Miocardio di Lavoro: Agisce su tutto il Miocardio di Lavoro bloccando i canali del Na+ riducendo la velocità di propagazione della depolarizzazione; nella via lenta di un circuito da rientro (dove tipicamente troviamo fibre danneggiate) anche un piccolo blocco dei canali del Na può completamente arrestare la conduzione di questa via andando quindi a spengere completamente il circuito da rientro. La conseguenza del blocco dei canali del Na induce un allungamento del QRS ed un eccessivo allungamento del QRS piò indurre uno sfaldamento dell'onda di depolarizzazione con conseguente formazioni di circuiti di micro-rientro e conseguente FV.
  • Sul Miocardio di Conduzione: Rallenta la velocità di conduzione dell'impulso (in modo meno forte rispetto al miocardio di lavoro data la maggiore densità di canali al Na) e non blocca intrinsecamente il NSA ed il NAV (che infatti si depolarizzano tramite i canali lenti del Ca+). Nonostante non agisca direttamente su questi Nodi agisce subito sulle vie di conduzione attorno a questi nodi (infatti queste vie sono Na+ dipendenti) per cui può comunque indurre un BAV di alto grado (che tecnicamente è un blocco Infra-Hisiano) e può indurre Blocco d'Uscita Seno-Atriale (che clinicamente è indistinguibile da un Arresto Sinusale puro).
  • Sul Fascio di Kent: Se ad esempio la Procainamide blocca il 50% dei suoi canali del Na sul Miocardio di Conduzione, la depolarizzazione su questa autostrada si rallenta (il QRS si allarga) ma comunque passa (questo perché queste cellule specifiche hanno una densità di canali al Na altissima molto più alta rispetto al minimo necessario per poter condurre la depolarizzazione per cui bloccarne anche un 50% rallenterà si la conduzione ma non la interromperà); Sul miocardio di Lavoro del Fascio di Kent invece bloccando ad esempio un 40% dei canali del NA il fascio di Kent non sarà in grado di trasmettere la depolarizzazione (infatti ha una densità di canali al Na estremamente più bassa rispetto al miocardio di conduzione) per cui la depolarizzazione non viene più trasmetta e si blocca la conduzione.
• Effetto sui Canali del K+ (Fase 3): Ritarda la ripolarizzazione con conseguente allungamento del tratto QT.
• Effetto Vagolitico e Vasodilatatore: Causa un blocco gangliare periferico che induce marcata vasodilatazione. Inoltre, possiede un lieve effetto inotropo negativo.

4. Diluizione

• Le Fl sono da: 500mg/5ml (oppure 1.000/10ml)
• Diluizione: Si diluisce una Fl da 500mg a 25ml con SG o G5% oppure se si hanno quelle da 1.000mg/10ml si diluisce una Fl da 1.000mg in 50ml. In entrambi i casi si ottiene una Conc. finale di 20mg/ml.

5. Dose di Carico:

La dose è sempre la stessa indipendentemente dalla indicazione per cui è scelta. La Procainamide NON si fa MAI in BOLO. L'infusione deve avvenire sempre in minimo 20 minuti, motivo per cui è INAPPROPIATA per le condizioni di Emergenza come ACC, TV con polso Emodinamicamente Instabile; mentre invece è possibile utilizzarla SOLO nelle condizioni con Emodinamica STABILE. Esistono due possibili strategie di infusione:

A) LG AHA suggeriscono: (protocollo semplice)

• Velocità Dose di Carico: Somministrare da 20 a 50 mg/minuto
• Velocità in ml/h: della diluizione suggerita (500mg in 25ml o 1g in 50ml)
  • Per infondere 20 mg/min: Imposti la pompa a 60 ml/h
  • Per infondere 50 mg/min: Imposti la pompa a 150 ml/h
• Il Tetto Massimo Dose di Carico: 17 mg/kg ed è la dose tetto che si riferisce esclusivamente alla dose di carico, NON alla somma tra la dose di carico e la dose in infusione IC.

B) LG ESC suggeriscono:

• La Dose di Carico Totale: Stabilita a priori in 10 mg/kg
• Il Tempo di Somministrazione: Viene fissato a 20 minuti

C) L'Interruzione Anticipata

Indipendentemente dalla quantità di mg infusi SE la tachicardia si interrompe quindi viene ripristinato il RS ALLORA si INTERROMPE IL CARICO.

Esistono 4 Criteri di Sospensione:

1. Risoluzione dell'aritmia: Immediatamente al ripristino del RS l'obiettivo è raggiunto; Si interrompe il Carico e si passa alla Velocità di Mantenimento.
2. Ipotensione: Si interrompe SENZA passare al mantenimento e si fa la CVE.
3. Allargamento del QRS >50% o QTc >500: Il QRS diventa più largo del 50% rispetto alla sua larghezza di base allora Si interrompe SENZA passare al mantenimento e si fa la CVE. Stessa cosa per QTc ma valutare la interruzione anche molto prima di arrivare a 500ms.
4. Raggiungimento della Dose Tetto (17 mg/kg): Se la infusione della dose di Carico (secondo LG AHA) raggiunge la dose tetto allora Si interrompe SENZA passare al mantenimento e si fa la CVE.

6. Somministrazione IC di Mantenimento:

La somministrazione IC ha indicazione ESCLUSIVAMENTE SE la dose di carico ha avuto successo (ha ripristinato il RS, ovvero è la stessa logiche che si applicava alla Lidocaina), INVECE SE la Procainamide ha fallito l'obiettivo (ovvero non ha ristabilito RS o hai dovuto utilizzare la CVE) allora non ha indicazione alla infusione IC di mantenimento.

• Dose di Mantenimento: Range 1 - 4 mg/min
• Aggiustamenti: Se IRC il Range si riduce a 1-2 mg/min.
• Durata del Mantenimento: Le LG non dettano un tempo esatto, ma la durata dell'infusione si mantiene per il solo il tempo necessario alla stabilizzazione e al trattamento della causa della aritmia e comunque mai per più di 24h.
• La Dose tetto di 17mg/kg NON è per la infusione IC: la dose tetto descritta nel capitolo della Dose di carico si riferisce esclusivamente alla dose di carico, NON alla somma tra la dose di carico e la dose in infusione IC.

7. Aritmie Sopraventricolari (TPSV, FA)

A) FA ---CON--- Pre-Eccitazione (FA + WPW)

Questo specifico caso SE il paziente è Emodinamicamente Stabile la Procainamide rappresenta la ALTERNATIVA alla CVE di PRIMA SCELTA FARMACOLOGICA. (CVE Classe I e Procainamide Classe Ib)

• FA + WPW Emodinamicamente INSTABILE:
  • In questo caso tipicamente la FC è estremamente elevata (spesso >200-250 bpm) tale da indurre instabilità emodinamica (ipotensione, alterazione del sensorio, ischemia coronarica)
  • La Prima Scelta Assoluta (Classe IB) è la Cardioversione Elettrica Sincronizzata (CVE) con 120-200J.

• FA + WPW Emodinamicamente STABILE
  • LG stabiliscono che la CVE è un'opzione di Classe I anche nel paziente stabile soprattutto se la FC ventricolare è talmente elevata da far temere un crollo imminente.
  • In alternativa c'è la Cardioversione Farmacologica Classe Ia con Procainamide oppure ma con Classe di evidenza Ic Flecainide o Propafenone ma a patto che siano escluse cardiopatie strutturali o ischemiche.
  • AZIONE DELLA PROCAINAMIDE:
    • Il Meccanismo: La Procainamide bloccando i canali del Na+ del Fascio di Kent (in modo estremamente più efficace di quanto blocca la via di conduzione al di sotto del NAV) per cui riesce a silenziarla. Inoltre spesso riesce anche ad ottenere la cardioversione a RS.
    • Farmaci VIETATI in questo Caso: In questo scenario di FA + WPW sono assolutamente VIETATI tutti i farmaci che Bloccano il NAV come Amiodarone, B-Blocc, Ca-antagonisti, Digossina, Adenosina perché bloccando il NAV andrebbero a far predominare la via di conduzione anomala rispetto alla via fisiologica innescando FV.

B) FA / Flutter ---SENZA--- Pre-Eccitazione

Nella FA/Flutter SENZA vie anomale, la Procainamide è STATA CANCELLATA dagli algoritmi primari della AHA dove invece figurano Flecainide, Propafenone e Amiodarone. La indicazione un tempo era comunque di Classe IIa/IIb ma ora è proprio cancellata nell'algoritmo e comunque NON doveva essere presente grave cardiopatia strutturale, HFrEF o ischemia acuta. Inoltre la Procainamide ha un effetto vagolitico (accelera il NAV) quindi può aumentare il numero di impulsi atriali condotti ai ventricoli. Ad esempio se c'è un Flutter che ha una frequenza tipicamente di 300 bpm ed il filtro del NAV porta ad una conduzione AV 2:1 la FC risultante è di 150 bpm; in questo caso la Procainamide può si rallentare l'atrio ma riducendo il tono vagale può far ridurre la potenza di filtro del NAV provocando come somma finale un Aumento della FC finale e questo assieme alla ipotensione può rendere emodinamicamente instabile una FA che prima era stabile.

• L'uso preventivo di un B-blocc o Ca-antagonista: Esattamente per il motivo detto prima se si decide comunque di usare la Procainamide per cardiovertire un Flutter o una FA, BISOGNA SEMPRE PRIMA bloccare il NAV con un B-blocc o un Ca-antagonista per prevenire questo "paradosso tachicardico". Motivo per cui è scarsamente utilizzata

C) TPSV (AVNRT / AVRT)

L'algoritmo ESC per la TPSV stabile a QRS stretto impone Manovre Vagali e Adenosina. Se la terapia di prima linea (Adenosina) e seconda linea (BB/Ca-antagonisti) fallisce le LG depongono a favore della CVE (Classe I) invece che continuare con altri Anti-aritmici e questo è il motivo per cui non viene utilizzata dato che ha una indicazione più bassa rispetto alla CVE ovvero di classe IIb; Amiodarone in questo contesto è classe IIb e invece la Flecainide/Propafenone sono classe IIb ma controindicate in caso di cardiopatia ischemica o strutturale.

"La cardioversione elettrica sincronizzata è raccomandata se la terapia farmacologica non è efficace o è controindicata in pazienti emodinamicamente stabili." CLASSE Ib

8. Aritmie Ventricolari

A) ACC con FV/TV senza polso:

• Ruolo: NESSUNO, le tempistiche di infusione la escludono dalla Flow-Chart del ACC (Shock-Shock-Epi-Shock-Amio/Lido).

B) TV con polso emodinamicamente INSTABILE:

• Ruolo: NESSUNO, l'ipotensione e l'effetto inotropo negativo peggiorerebbero uno stato di shock già in atto, le tempistiche di infusione sono troppo lunge.

C) TV con polso emodinamicamente STABILE

• Ruolo: Classe IIa; Come dimostrato dallo studio PROCAMIO (2017) la Procainamide si è dimostrata superiore all'Amiodarone in termini di percentuale di conversione e rapidità di ripristino del RS nelle TV monomorfe con polso emodinamicamente stabili, a patto che il paziente non sia presente una FE ridotta. (nello studio la Procainamide ha interrotto la TV nel 67% dei casi rispetto all' Amiodarone 38%).
• Esecuzione: Si avvia l'infusione in pompa a 20-50 mg/min. misurare la PA ogni 2-3 minuti e valutando la larghezza del QRS sul monitor.
  • Non appena la TV si interrompe: l'infusione rapida viene stoppata e si passa alla dose di mantenimento (1-4 mg/min).
  • Se non risulta efficace: ovvero se non si ripristina RS al raggiungimento del tetto dei 17 mg/kg, allora il farmaco ha fallito e si passa alla CVE.

9. FOCUS su QT

La Procainamide di per se non agirebbe sui canali del K+ ma il suo metabolita epatico (NAPA) inibisce la corrente di efflusso del potassio, ritardando la ripolarizzazione ventricolare. Il risultato inevitabile è l'ALLUNGAMENTO DEL QT.

Quindi l'uso della Procainamide (come per l'Amiodarone) è VIETATO se il QT è lungo ed in caso di TdP.

10. Controindicazioni Assolute e Relative

A) Controindicazioni ASSOLUTE:

• QTc Lungo Congenito/Acquisito:
  • Se QTc >500ms o se QTc >25% rispetto al valore di base è una controindicazione ASSOLUTA
  • I valori normali del QTc arrivano fino a 440ms; nella zona grigia 450-500ms (uomini) e 460-500ms (donne) la Procainamide non è formalmente vietata ma il rischio pro-aritmico aumenta quindi è da evitare.
• Torsione di Punta (TdP): Rischio di degenerazione in FV
• Blocco AV di II grado e III grado (senza PM): Rischio di blocco completo e asistolia
• Allargamento del QRS >50% durante carico o infusione IC: Se il QRS diventa più largo del 50% rispetto alla sua larghezza di base allora Si interrompe SENZA passare al mantenimento e si fa la CVE. Stessa cosa per QTc ma valutare la interruzione anche molto prima di arrivare a 500ms.
• Ipotensione e Instabilità Emodinamica: La vasodilatazione e la riduzione dell'inotropismo causerebbe collasso e le tempistiche di infusione sono troppo lunghe
• Scompenso cardiaco Acuto: riduzione dell'inotropismo potrebbe peggiorare lo stato emodinamico
• Sindrome di Brugada: I bloccanti dei canali del Na (Anti-aritmici di Classe I) sono un trigger noto e innescano FV
• Tossicità da Digossina: La Procainamide aggrava le aritmie ventricolari indotte dalla intossicazione da digitale
• Miastenia Gravis: Il farmaco ha un lieve effetto anticolinergico a livello della placca neuromuscolare e può precipitare una crisi miastenica (paralisi respiratoria).

B) Controindicazioni RELATIVE:

• HFrEF: A causa del suo effetto inotropo negativo, le LG sconsigliano la Procainamide e raccomandano invece l'Amiodarone.
• Blocchi di Branca Preesistenti (BBDX / BBSX): Sono una controindicazione relativa data la potenzialità di evoluzione in Blocco AV completo bi-fascicolare, per cui se somministrata va attentamente monitorata la larghezza del QRS
• IRC: Rischio di grave tossicità da accumulo del metabolita NAPA. Richiede dimezzamento o monitoraggio dei livelli ematici.
• Lupus Eitematoso Sistemico: La Procainamide è nota per causare una sindrome Lupus-simile farmaco-indotta nel 30% dei pazienti sottoposti a terapia cronica sebbene questo sia raro dopo un singolo bolo d'emergenza.