La Terlipressina è un analogo sintetico della Vasopressina ed ha quindi una forte azione come vasocostrittore splancnico da cui le sue due uniche indicazioni On-Label ovvero: il sanguinamento acuto da varici secondarie ad ipertensione portale e la sindrome epato-renale acuta.

1. Indicazioni

Il ruolo della Terlipressina in urgenza è confinato a 2 patologie tempo-dipendenti del cirrotico:

• Sanguinamento Acuto da Varici Esofagee / Gastriche: È il farmaco di prima linea. Va somministrato immediatamente al sospetto clinico, in Pronto Soccorso, ben prima della conferma endoscopica. Riduce il flusso ematico portale e abbassa la pressione all’interno delle varici, favorendo l’emostasi.
• Sindrome Epatorenale Acuta (HRS-AKI): Utilizzata in associazione obbligatoria con l’Albumina. Inverte la vasodilatazione splancnica, “spingendo” il sangue di nuovo verso i reni e ripristinando la perfusione glomerulare.

2. Farmacodinamica

• Meccanismo: È costituita da lipressina legata a tre residui di glicina. Una volta in circolo, le endopeptidasi tagliano le glicine, rilasciando gradualmente la lipressina attiva. Questo garantisce un rilascio lento e un effetto prolungato.
• Recettori V1 (V1a): Altissima affinità. Causa una vasocostrizione massiva e selettiva del letto vascolare splancnico (arterie mesenteriche), muscolare e cutaneo.
• Recettori V2: Bassa affinità, ma presente. Causa riassorbimento di acqua libera a livello renale (effetto antidiuretico), portando a un rischio relativo di iponatriemia da diluizione ma comunque gestibile con diuretici.

3. Farmacocinetica

• Onset: La vasocostrizione inizia in 5-10 minuti dalla somministrazione EV.
• Picco: 1-2 ore.
• Durata dell’effetto: 4-6 ore
• Eliminazione: Renale ed epatica.

4. Effetti Avversi e Red Flags

• Ischemia Severa:
  • Cosa cercare: Cianosi delle estremità (dita nere), dolore addominale violento sproporzionato (segno di ischemia mesenterica), dolore toracico, alterazioni ECG.
  • Azione: Sospensione del farmaco.
• Insufficienza Respiratoria / EPA:
  • Perché accade: Nel cirrotico trattato per HRS (Terlipressina + Albumina massiva) l’aumento delle resistenze periferiche (azione della Terlipressina) associato all’aumento del volume plasmatico (azione della albumina) con conseguente aumento del pre-carico possono innescare uno scompenso cardiaco acuto che sfocia in EPA, questo perché il cuore non riesce a contrastare l’aumento delle resistenze ed a gestire un aumento eccessivo del pre-carico (superando il pre-carico utile) e quindi i fluidi in eccesso non trovando sfogo nel circolo periferico e splancnico si scaricano nel circolo polmonare.
  • Azione: Eseguire ecoscopia toracica seriate e gestire il diuretico in modo da impedire lo scompenso cardiaco acuto e l’EPA senza però provocare un peggioramento della AKI pre-renale.
• Iponatriemia:
  • Perché accade: Effetto sui recettori V2 (antidiuretico) con conseguente ritenzione di acqua libera che provoca una iposodiemia a VEC aumentato per diluizione del sodio.
  • Azione: Gestione del diuretico in modo da impedire l’accumulo dei fluidi senza però provocare un peggioramento della AKI pre-renale.

5. Terlipressina Vs Noradrenalina

A) La Differenza Emodinamica Teorica:

• Impatto sulla PAM e Circolo Iperdinamico Vs Circolo Lento: Entrambe aumentano PA e PAM ma in modo differente in termini di circolo: La Nora agisce sui recettori α1​ (vasocostrizione sia arteriosa che venosa) e β1​ (inotropismo positivo) quindi alza la PAM aumentando le Resistenze Vascolari Periferiche MA contemporaneamente mantiene stabile o aumenta la Gittata Cardiaca aiutando il cuore a pompare contro l’aumento delle resistenze periferiche, questo meccanismo porta ad un circolo ad alta pressione (arterioso e venoso) iperdinamico più veloce, maggiore Delivery di Ossigeno (DO2​=GC×CaO2 dove CaO2​ è il Contenuto Arterioso di Ossigeno​​), minore estrazione di ossigeno dato l’aumento del DO2 quindi aumento Saturazione Venosa Centrale di ossigeno e maggiore clearance dei lattati; La Terlipressina agisce sui recettori V1​ (posti solo sul versante arterioso) senza alcun effetto sull’inotropismo cardiaco (e senza aumento del pre-carico poiché non agisce sul versante venoso) quindi innalza un muro contro la gittata cardiaca senza nessun supporto inotropo OVVERO aumenta fortemente il post-carico con quindi è possibile (soprattutto in un cuore che non riesce a vincere tale aumento del post carico) una riduzione della stessa gittata cardiaca e riduzione della capacità del Vsx di svuotarsi completamente e anche conseguente aumento della Pressione Telediastolica del Ventricolo Sinistro (LVEDP) che si ribalta all’indietro verso l’atrio sinistro e i polmoni (fino all’EPA); questo meccanismo se estremizzato porta ad un rallentamento della velocità di circolo (l’opposto del circolo iperdinamico visto con la Nora) , una minore DO2 (dato il calo della GC), maggiore estrazione di ossigeno che porta ad una riduzione Saturazione Venosa Centrale di ossigeno e minore clearance dei lattati.
• Impatto sulla Circolazione Periferica NON-Splancina e Splancnica: Terlipressina e la Argipressina queste agiscono solo ed esclusivamente sul versante arterioso e non su quello venoso (per la disposizione dei recettori V1) innescando come un clampaggio sulle arterie mesenteriche riducono in modo massiccio l’afflusso di sangue arterioso che entra nel circolo splancnico e quindi si riduce di conseguenza la quantità di sangue venoso che si riversa nelle vene splancniche e nella Vena Porta (ma senza mai toccare la veno-costrizione) ovvero il concetto è semplice: meno volume entra sul versante arterioso, meno sangue arriva e stagna nelle vene, meno pressione c’è e l’ipertensione portale si estingue poiché il sangue smette di accumularsi nei vasi splancnico poiché abbiamo trasformati in vasi arteriosi splancnici in vasi con resistenza maggiore rispetto ai restanti vasi periferici (sempre che Terlipressina e Argipressina vaso-costringano di più il versante arterioso splancnico rispetto al restante al versante arterioso periferico altrimenti crolla tutto questo effetto terapeutico) e questo sblocca il drenaggio venoso e linfatico del liquido perso nell’interstizio splancnico e ripristina una volemia efficace in grado di perfondere il rene e permettere lo smaltimento dell’eccesso di VEC. Il GRAVE problema di Terlipressina e Argipressina è che provocando un puro aumento del post-carico (vasocostrizione arteriosa pura senza veno-costrizione e senza inotropismo) e questo aumento puro del post-carico non è bilanciato da un aumento della gittata cardiaca (che invece con la Nora hai grazie al aumento del pre-carico e allo spostamento della curva di Starling); quindi il fatto di aver posto un muro enorme di resistenze periferiche di fronte al cuore senza aver dato nessun supporto di pre-carico o di inotropismo ha come possibile conseguenza quella che può sfociare in un GRAVE aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistro (allo scopo di vincere le resistenze periferiche) e conseguente disfunzione diastolica fino allo scompenso cardiaco clinicamente manifesto come EPA. Perché si pensa che la Terlipressina abbia un effetto mirato sul circolo splancnico? Il motivo sta nella fisiopatologia della ipertensione portale: con corso di ipertensione portale le arteriole splancniche sono estremamente vaso-dilatate (per iperproduzione di Ossido Nitrico locale), la infusione di Terlipressina in questo contesto agisce su tutte le arteriole del corpo ma l’impatto emodinamico (il “salto” di pressione e resistenze) è matematicamente molto più forte e visibile nel distretto splancnico perché è l’unico distretto che partiva da una condizione di “paralisi” vaso-dilatativa. Ma allora questo concetto è applicabile anche alla Noradrenalina? Si ma ci sono dei meccanismi che riducono la efficacia sul versante arterioso splancnico ovvero:
  • L’Ossido Nitrico: L’Ossido Nitrico in eccesso antagonizza le vie di trasduzione del segnale dei recettori α1​, quindi la Nora agirà bene sui distretti dove c’è poco Ossido Nitrico mentre sarà meno efficace nei distretti dove c’è un grave eccesso di Ossido Nitrico; invece la Terlipressina usa una via completamente diversa (recettori V1) che è resistente al blocco operato dall’Ossido Nitrico.
  • L’effetto Escape: All’inizio la Noradrenalina vasocostringe il circolo splancnico, questo inizia ad andare incontro ad un metabolismo anaerobio che ha come conseguenza la produzione locale di un ambiente acido e metaboliti che disattivano (desensibilizzano) i recettori α1​, in questo modo (in un tempo variabile da caso a caso) il vaso sfugge (escape) al controllo vasocostrittorio della Noradrenalina e inizia nuovamente a dilatarsi. Il risultato è comunque una PAM aumentata poiché questo effetto è molto meno forte e molto più lento sui vasi periferici non-splancnici ma il flusso splancnico che inizialmente si era ridotto inizia comunque ad aumentare tornando lentamente al valore di base rendendo la Nora meno inefficace nei confronti della riduzione della ipertensione portale. E la Terlipressina subisce lo stesso meccanismo? NO, la Terlipressina (usando i recettori V1​) non viene attaccata dall’ambiente acido e dai metaboliti della via anaerobia per cui mantiene le arteriole splancniche; da qui anche il rischio maggiore di ischemia intestinale della Terlipressina rispetto alla Noradrenalina infatti in caso di ischemia intestinale severa il metabolismo ischemico disattiva gli effetti della Noradrenalina (ri-perfondendo il tessuto ischemico) mentre non riesce a disattivare gli effetti della Terlipressina.

Perché allora la Noradrenalina è comunque efficace (nonostante questi meccanismi appena spiegati) nella riduzione della ipertensione portale se confrontata con la Terlipressina? La risposta risiede nell’enorme vantaggio emodinamico della Noradrenalina che si ha sul versante venoso splancnico (dove invece Terlipressina e Vaopressiona non sono attive), infatti un grave problema della ipertensione portale è la paralisi del letto venoso splancnico ovvero le vene splancniche sono dilatate a dismisura e sequestrano una enorme quantità di sangue al resto del circolo periferico aumentando enormemente il volume di sangue non stressato (ovvero sangue che giace inerte e non esercita pressione sulle pareti dei vasi e non torna al cuore) rispetto al totale del sangue dell’organismo (che è già vuoto a causa dello stravaso) e questo fa crollare il volume arterioso efficace (il cuore pompa a vuoto) e questo innesca la AKI pre renale; la Noradrenalina opera su queste vene splancniche una importante veno-costrizione trasformando questo volume di sangue non-stressato in volume stressato risolvendo la ipertensione portale e ripristinando una volemia efficace ed inoltre aumentandone la pressione di ritorno al cuore (aumento del pre-carico), quindi il bilancio totale della Noradrenalina prevede vasocostrizione arteriolare periferica con aumento del post-carico e conseguente aumento della pressione di riempimento ventricolare, aumento del ritorno venoso (veno-costrizione che che trasforma il volume non-stressato in volume stressato) e quindi aumento del pre-carico che di conseguenza può migliorare la gittata cardiaca entro la legge di Maestrini-Starling ma attenzione poiché la somma di un eccesso di pre-carico al di sopra della curva di Starling assieme un aumento di post-carico può portare ad un drastico aumento della pressione di riempimento ventricolare e tutto questo aumento della pressione di riempimento ventricolare può sfociare in disfunzione diastolica fino allo scompenso cardiaco ma ecco il secondo effetto aggiunto intrinseco della Noradrenalina ovvero l’effetto inotropo intrinseco (seppur lieve) che modifica la curva di Starling alzandola e previene lo scompenso cardiaco (entro certi limiti) e quindi può ridurre drasticamente la incidenza di EPA rispetto a Terlipressina (motivo per cui c’è un Warning da parte dell’EMA sull’uso della Terlipressina in pazienti con insufficienza respiratoria).

B) La Differenza Pratica Clinica:

B.1) Emorragia da Varici:

Nel paziente NON in SHOCK non esistono studi di confronto tra Noradrenalina e Terlipressina poiché l’uso della Noradrenalina in mono terapia per trattare l’emorragia o la ipotensione da emorragia da varici è CLINICAMENTE DANNOSO: Abbiamo ampiamente detto che la Noradrenalina ha azione veno-costrittoria splancnica ed è per questo che riesce a far drenare il sangue dal letto venoso splancnico che in corso di ipertensione portale è dilatato e inerte e questo effetto veno-costrittorio è così forte da far vincere la resistenza esercitata da un fegato cirrotico che fa da imbuto ostruito al ritorno venoso splancnico ma questo a che prezzo? il prezzo da pagare per questo drenaggio del sangue venoso è il drastico aumento dello stress di parete venoso e contemporaneamente la apertura di tutte le vie di shunt porto-sistemiche ovvero le vie di fuga collaterali che bypassano il fegato tra cui i vasi venosi gastrici ed esofagei; Quindi in questi vasi venosi di bypass avremo all’improvviso un forte aumento del flusso ematico ed un aumento dello stress di parete ed un aumento della pressione che può provocare la rottura di una varice pre-esistente se la sua parete è sottile. Una obiezione a questo ragionamento potrebbe essere: ma se la Noradrenalina veno-costringe i vasi splancnici perché non vasocostringe anche una varice impedendone o riducendone l’entità del sanguinamento? la risposta risiede nella anatomia patologicamente alterata della parete della varice stessa ovvero la varice non è più una vena con una parte normale, ha subito uno sfiancamento aneurismatico della propria tonaca muscolare che nel tempo si atrofizza sempre di più quindi non avendo più componente muscolare non è più in grado di rispondere alla Noradrenalina e quando arriva l’ondata di sangue e di pressione proveniente dalle vene splancniche (che invece si contraggono rispondendo alla Noradrenalina) la pressione vince la contrazione della varice con conseguente rottura. Nel caso in cui oltre al sanguinamento sia presente anche SHOCK la Noradrenalina COMUNQUE NON sostituisce la Terlipressina ma semmai le si affianca ma con scopi totalmente opposti: Le LG Baveno VII / EASL stabiliscono che i farmaci vasoattivi splancnici (Terlipressina, Somatostatina o Octreotide) DEVONO essere iniziati immediatamente, al momento del solo sospetto della rottura di varice, inoltre la Terlipressina nello Shock contribuisce attivamente ad alzare la PAM migliorando la perfusione centrale in corso di shock; INVECE la Noradrenalina entra in gioco NON per lo scopo di contribuire alla riduzione del sanguinamento ma per raggiungere una PAM perfusiva in corso di shock che non è stata raggiunta dall’uso della Terlipressina intanto che si aspetta il Sangue; ed il dosaggio di Noradrenalina è da ridurre fino ad interruzione non appena si ottiene una PAM valida quindi la Nora è il primo farmaco che deve essere ridotto fino a rimozione. Inoltre in ogni caso bisogna sempre evitare tassativamente l’ipervolemia che innesca sempre un peggioramento della ipertensione portare e aumenta il rischio di re-bleeding anche dopo la procedura endoscopica.

B.2) Sindrome Epatorenale (HRS-AKI):

Qui la faccenda è molto più complessa, le LG EASL per anni hanno messo la Terlipressina al primo posto, ma le revisioni sistematiche più recenti (2023-2024) hanno fatto insorgere numerosi dubbi nei confronti della supremazia della Terlipessina. Numerosi studi e meta-analisi mostrano che il tasso di risoluzione dell’HRS sembra essere a favore della Terlipressina MA la differenza NON raggiunge la significatività statistica Nessuna meta-analisi ha mai dimostrato una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con Noradrenalina e quelli trattati con Terlipressina. Sulla sicurezza invece ci sono delle differenze: nel CONFIRM Trial del 2021 (confrontato Terlipressina+Albumina contro Placebo+Albumina) la Terlipressina ha riportato una incidenza maggiore (11% Vs 2%) rispetto al placebo di Insufficienza Respiratoria da EPA portando al Black Box Warning EMA del 2022 sull’uso di Terlipressina per HRS-AKI in pazienti con una ipossia di base oppure con concomitante insufficienza respiratoria. Invece l’uso di Noradrenalina ha un tasso di complicanze respiratorie drasticamente inferiore.

6. Terlipressina Vs Argipressina

La Argipressina è OFF-Label per la HRS e per la Emorragia da Varici. Questi due farmaci dal punto di vista emodinamico colpiscono lo stesso identico bersaglio (il recettore V1​), ma hanno due CINETICHE estremamente differenti ovvero la Argipressina è estremamente rapida (effetto On/Off rapida vasocostrizione, rapido aumento delle resistenze periferiche), invece la Terlipressina è lenta e graduale (onset di 15-30minuti, poi aumento fino a graduale plateaux e poi offset di 3-4h).

• Effetto su V1: Quando l’Argipressina si lega al V1, l’attivazione della fosfolipasi C e l’ingresso di calcio intracellulare avvengono in modo istantaneo e massimale, la dinamica vascolare è una vasocostrizione arteriosa estremamente rapida non appena viene infusa. Invece la Terlipressina (essendo un pro-farmaco) viene attivata lentamente (taglio enzimatico dei tre residui di glicina per rilasciare la lipressina) per cui la dinamica di attivazione del recettore V1 non è esplosiva come per la Argipressina, ma è progressiva generando un aumento graduale del tono vascolare fino a raggiungere un plateau protratto (motivo per cui la incidenza di vasospamo coronarico è inferiore). L’effetto emodinamco sul circolo è lo stesso ma con la Terlipressina che ha un onset più progressivo il cuore ha un tempo maggiore per adattarsi all’aumento delle resistenze periferiche.
• L’Affinità Recettoriale V1 e V2: L’Argipressina ha un’affinità quasi identica per i recettori V1​ (vasi vasocostrizione) e V2​ (dotti collettori renali – ritenzione idrica). La Terlipressina possiede una selettività maggiore verso i recettori V1​a vascolari rispetto ai V2​. Ne consegue che, a parità di vasocostrizione splancnica, l’Argipressina induce un riassorbimento di acqua libera superiore.
• Effetto su V3: Recettore spesso ignorato ma che aumenta il rilascio di ACTH e di cortisolo (utile nello shock settico). La Argipresina si lega fortemente anche a V3 mentre la Argipressina ha una affinità trascurabile per V3.
• La Farmacocinetica: Argipressina ha un’emivita plasmatica brevissima 10-20 minuti invece la Terlipressina è un profarmaco ed ha una emivita più lunga con un effetto che perdura per 4-6h dopo il bolo.
• Emorragia da Varici: Entrambe sono efficaci nel ridurre il sanguinamento da varici ma con una mortalità inferiore per quanto riguarda la Terlipressina e con una concomitante incidenza inferiore di eventi ischemici. Questo deriva da studi degli anni 80-2000 (“Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage” Cochrane Database of Systematic Reviews) dove la Terlipressina ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della mortalità globale rispetto al placebo con una incidenza tale che : nessun altro farmaco vasoattivo (né la Argipressina, né la Somatostatina, né l’Octreotide) aveva mai dimostrato da solo; inoltre gli studi dimostravano che la Argipressina causava un tasso inaccettabile di eventi avversi ischemici gravi.
• HRS-AKI: Le LG EASL e AASLD per la gestione dell’HRS-AKI posizionano la Terlipressina (obbligatoriamente associata ad Albumina) come terapia farmacologica di Prima Linea e come alternativa valida alla Terlipressina l’uso di Noradrenalina. L’Argipressina non è raccomandata, non compare negli algoritmi terapeutici di prima o seconda linea ed è considerata una terapia off-label. Il motivo di questa esclusione non è legato alla capacità di vasocostringere il circolo splancnico (in quello l’Argipressina è estremamente efficace), ma per effetti collaterali che possono emergere ed emergono quanto la infusione si protrae a lungo, infatti la terapia con Terlipressina per l’HRS-AKI necessita generalmente di un periodo di tempo che va da 3 a 14gg.
• Shock Settico: Nello Shock settico secondo le LG SCC2026 c’è una raccomandazione formale a sfavore dell’uso della Terlipressina “suggest against” e questo non tanto per la sua efficacia nella vasocostrizione (che è presente e valida) ma per la sua cinetica ovvero per il fatto che non ha un onset/offset rapido e quindi estremamente maneggevole e titolabile come la Argipressina.

7. Posologia per Sanguinamento (2 Strategie)

Le fiale disponibili sono:

• Fl da 0,1mg/ml fiala da 8,5ml (totale 0,85mg per fiala). Scomparsa dal mercato
• Fl da 0,2mg/ml fiala da 10ml (totale 2mg per fiala)

La Terlipressina deve essere somministrata immediatamente al momento del SOLO sospetto clinico di sanguinamento da Varici e NON bisogna aspettare la endoscopia per iniziare. Il trattamento NON si sospende subito dopo la emostasi endoscopica, infatti nei giorni immediatamente successivi all’emostasi meccanica, l’ipertensione portale può subire dei “rimbalzi” con elevato rischio di re-bleeding; la Durata Standard dopo legatura endoscopica efficace varia da da minimo 48h a 5 giorni e la decisione della durata dipende dallo stato Child-Pugh e dalla riuscita della procedura endoscopica. Le LG specificano che i corsi brevi di 24-48 ore sono accettabili solo in pazienti selezionatissimi, Child A/B, con endoscopia perfettamente riuscita e zero sanguinamento attivo residuo.

Esistono 2 Protocolli per le emorragie da Varici:

• Il Protocollo a Boli: Rappresenta il protocollo più vecchio ma ancora ampiamente utilizzato; questo protocollo però espone a picchi e valli di vasocostrizione. Nel foglietto illustrativo del farmaco i mg dei boli si dovrebbero calcolare in base al peso ma le LG EASL invece suggeriscono dosaggi standard non basati sul peso.

• Il Protocollo infusione IC: Tutte le più recenti meta-analisi e consensus internazionali (Baveno VII 2022) spingono per l’infusione IC. L’infusione IC garantisce un plateau costante e stabile e utilizza una dose totale di farmaco inferiore e abbatte il tasso di complicanze ischemiche severe. il protocollo prevede SEMPRE un Bolo iniziale seguito poi dalla infusione IC nelle 24h e da qui il forte vantaggio ovvero quello di poter TITOLARE la velocità di infusione del farmaco aumentandola nel caso di persistenza di ematemesi FRESCA (sangue rosso vivo in SNG) in attesa della endoscopia e poi abbassandola DOPO la emostasi endoscopia al minimo dosaggio efficace o se insorgono i segni di ischemia periferica. Statement 5.12 di Baveno VII: “L’infusione continua di Terlipressina (dose iniziale 2-4 mg/24h) è associata a minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione in boli”.

8. Posolgia per HRS

Diagnosi HRS: Secondo le LG EASL per fare diagnosi si HRS-AKI devono essere contemporaneamente presenti tutti e 6 i criteri ovvero: Presenza di Cirrosi con ascite (ovvero deve esserci un’ipertensione portale clinicamente manifesta, un fegato fibrotico senza ascite o un’epatite acuta fulminante non possono avere ipertensione portale clinicamente manifesta; come specificato alla fine del paragrafo); Aumento Creatininemia ≥0.3 mg/dL oppure ≥50% rispetto al valore basale; Assenza di miglioramento nella funzionalità renale (rientra entro i +0.3mg/dL dal valore basale) dopo almeno 2gg consecutivi di sospensione dei diuretici e di terapia con Albumina a 1g/kg di peso corporeo al giorno (fino a max 100g al giorno); Assenza di shock (escludere Shock settico, ipovolemico, emorragico, cardiogeno; ovvero escludere alte cause di ipoperfusione renale); Nessun trattamento in corso o recente con farmaci nefrotossici; Esclusione di cause renali e post renali di AKI (Proteinuria <500mg/24h; Microematuria <50; Ecografia renale normale). IL LIMITE DI QUESTI CRITERI in ICU: Il rispetto formale dei criteri ICA è vincolante per la diagnosi, tuttavia, nel paziente critico, l’attesa di 48h per il volume challenge impone un monitoraggio intensivo per prevenire danni iatrogeni (EPA), autorizzando l’intensivista alla sospensione precoce dell’espansione e all’avvio anticipato del supporto vasopressorio in caso di peggioramento emodinamico. Infine è supportato dal King’s College e dagli intensivisti che anche una ALF può portare ad una forma di ipertensione portale acuta dovuta al massivo edema epatico e trombosi microangiopatica dei sinusoidi epatici quindi in assenza di cirrosi si potrebbe innescare comunque una ipertensione portale acuta (seppur in modo più raro) e anche in questo contesto può avvenire un sequestro di sangue a livello splancnico con conseguente insorgenza di AKI che viene chiamata però “HRS-Like” o “AKI Funzionale in ALF”. Le EASL comunque lo ammettono parzialmente “L’insufficienza renale è una complicazione comune dell’ALF… È spesso di natura funzionale, simile alla sindrome epatorenale vista nella cirrosi, o dovuta a necrosi tubulare acuta (ATN).” e dicono che “La gestione iniziale dovrebbe consistere nel ripristino del volume… I vasopressori (es. noradrenalina o terlipressina) possono essere presi in considerazione”.

Posologia Terlipressina: In passato la Terlipressina nell’HRS-AKI è stata somministrata a boli, adesso invece è pienamente consolidata la pratica della infusione IC ed è il metodo di scelta perché abbatte significativamente gli eventi avversi ischemici a parità di efficacia sul rene. La infusione deve iniziare non appena posta diagnosi di HRS-AKI al dosaggio di 2mg/24h e la titolazione si basa sul target del “calo della Creatininemia a 48h dall’inizio della terapia”, se la creatinina è scesa ≥25% rispetto al valore basale il dosaggio è corretto e si prosegue a 2mg/24h; Se invece la creatinina è scesa <25% (o è salita) ALLORA il dosaggio è inefficace e si deve aumentare la velocità di +2mg/24h e ricontrollare a 48h. Questo processo ripete ogni 48h e il tetto massimo è di 12mg/24h. Quali sono le regole per la interruzione della Terlipressina? le LG EASL impongono 3 possibili eventi (ne basta 1): Successo nel Reversal dell’HRS (la Creatinina torna entro +0.3 mg/dL rispetto al valore basale del paziente); Il Fallimento Terapeutico ( se nonostante 14gg di infusione consecutivi la HRS-AKI non è rientrata, infatti 14gg è la massima durata della terapia con Terlipressina); insorgenza di effetti avversi legati alla Terlipressina (ischemia, EPA)

Posologia ALBUMINA: Secondo le LG EASL la Terlipressina per l’HRS-AKI non si dovrebbe iniziare MAI in mono terapia OVVERO il protocollo impone sempre la somministrazione concomitante di Albumina con protocollo di 1g/kg di peso corporeo (fino a un massimo di 100 g) il primo giorno, seguita da 20-40g/die per i giorni successivi.

RIVISITAZIONE Emodinamica INTENSIVISTICA: La HRS-AKI va intesa come una forma di AKI pre-renale con VEC (volume extra-cellulare) fortemente aumentato ma “nel posto sbagliato” ovvero quel volume si trova al difuori dei vasi sequestrato nel circolo e nell’interstizio splancnico e sotto forma di ascite per cui la perfusione renale è carente fino ad indurre AKI. Questi pazienti quindi hanno un sovraccarico di volume da drenare con diuretici che però non saranno mai efficaci poiché il rene è ipoperfuso quindi non potranno agire a livello renale. L’obiettivo è scaricare quell’eccesso di liquido da prima trasferendolo dall’interstizio ai vasi (modificando il circolo splancnico) e poi dai vasi alle urine (con stimolo diuretico). Il grosso problema è quello di modificare il circolo splancnico per trasferire quel liquido dall’interstizio ai vasi. Le possibili soluzioni prevedono la amputazione della vasodilatazione arteriosa splancnica con Terlipressina; oppure la amputazione della vasodilatazione arteriosa splancnica + la trasformazione del volume non-stressato in volume stressato con Noradrenalina (dimostratasi egualmente efficace e gravata da complicanze minori rispetto alla Terlipressina). La Noradrenalina esattamente con la Terlipressina e Argipressina provoca vasocostrizione arteriolare splancnica operando l’amputazione del circolo arterioso splancnico (vedasi quanto scritto di seguito in merito a questo effetto operato dalla Terlipressina) ma l’enorme vantaggio emodinamico della Noradrenalina si ha sul versante venoso splancnico (dove invece Terlipressina e Vaopressina non sono attive), infatti un grave problema della ipertensione portale è la paralisi del letto venoso splancnico ovvero le vene splancniche sono dilatate a dismisura e sequestrano una enorme quantità di sangue al resto del circolo periferico aumentando enormemente il volume di sangue non stressato (ovvero sangue che giace inerte e non esercita pressione sulle pareti dei vasi e non torna al cuore) rispetto al totale del sangue dell’organismo (che è già depleto a causa dello stravaso) e questo fa crollare il volume arterioso efficace (il cuore pompa a vuoto) e questo innesca la AKI pre renale; la Noradrenalina opera su queste vene splancniche una importante veno-costrizione trasformando questo volume di sangue non-stressato in volume stressato risolvendo la ipertensione portale e ripristinando una volemia efficace ed inoltre aumentandone la pressione di ritorno al cuore (aumento del pre-carico). Il bilancio totale della Noradrenalina prevede quindi vasocostrizione arteriolare periferica con aumento del post-carico e conseguente aumento della pressione di riempimento ventricolare, aumento del ritorno venoso (veno-costrizione che che trasforma il volume non-stressato in volume stressato) e quindi aumento del pre-carico che di conseguenza può migliorare la gittata cardiaca entro la legge di Maestrini-Starling ma attenzione poiché la somma di un eccesso di pre-carico al di sopra della curva di Starling assieme un aumento di post-carico può portare ad un drastico aumento della pressione di riempimento ventricolare e tutto questo aumento della pressione di riempimento ventricolare può sfociare in disfunzione diastolica fino allo scompenso cardiaco ma ecco il secondo effetto aggiunto intrinseco della Noradrenalina ovvero l’effetto inotropo intrinseco (seppur lieve) che modifica la curva di Starling alzandola e previene lo scompenso cardiaco (entro certi limiti) e quindi può ridurre drasticamente la incidenza di EPA rispetto a Terlipressina. Per quanto riguarda invece la Terlipressina e la Argipressina queste agiscono solo ed esclusivamente sul versante arterioso e non su quello venoso (per la disposizione dei recettori V1) innescando come un clampaggio sulle arterie mesenteriche riducono in modo massiccio l’afflusso di sangue arterioso che entra nel circolo splancnico e quindi si riduce di conseguenza la quantità di sangue venoso che si riversa nelle vene splancniche e nella Vena Porta (ma senza mai toccare la veno-costrizione) ovvero il concetto è semplice: meno volume entra sul versante arterioso, meno sangue arriva e stagna nelle vene, meno pressione c’è e l’ipertensione portale si estingue poiché il sangue smette di accumularsi nei vasi splancnici poiché abbiamo trasformati in vasi arteriosi splancnici in vasi con resistenza maggiore rispetto ai restanti vasi periferici (sempre che Terlipressina e Argipressina vasocostringano di più il versante arterioso splancnico rispetto al restante al versante arterioso periferico altrimenti crolla tutto questo effetto terapeutico) e questo sblocca il drenaggio venoso e linfatico del liquido perso nell’interstizio splancnico e ripristina una volemia efficace in grado di perfondere il rene e permettere lo smaltimento dell’eccesso di VEC. Il GRAVE problema di Terlipressina e Argipressina è che provocando un puro aumento del post-carico (vasocostrizione arteriosa pura senza veno-costrizione e senza inotropismo) e questo aumento puro del post-carico non è bilanciato da un aumento della gittata cardiaca (che invece con la Nora hai grazie al aumento del pre-carico e allo spostamento della curva di Starling); quindi il fatto di aver posto un muro enorme di resistenze periferiche di fronte al cuore senza aver dato nessun supporto di pre-carico o di inotropismo ha come possibile conseguenza quella che può sfociare in un GRAVE aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistro (allo scopo di vincere le resistenze periferiche) e conseguente disfunzione diastolica fino allo scompenso cardiaco clinicamente manifesto come EPA. Questo razionale fisiopatologico di cardio-protezione intrinseco nei confronti di un aumento delle resistenze periferiche ed l’effetto veno-costrittore rende la Noradrenalina un vasopressore di prima scelta in ambiente intensivo nel paziente a rischio di scompenso emodinamico. E LE VARICI? Questo può essere ed è effettivamente un GROSSO problema per la scelta del corretto vasopressore, non a caso nel protocollo per la emorragia attiva da varici la Noradrenalina riveste un ruolo di secondo vasopressore come Add-On in caso di shock refrattario alla Terlipressina in attesa del sangue. Abbiamo ampiamente detto che la Noradrenalina ha azione veno-costrittoria splancnica ed è per questo che riesce a far drenare il sangue dal letto venoso splancnico che in corso di ipertensione portale è dilatato e inerte e questo effetto veno-costrittorio è così forte da far vincere la resistenza esercitata da un fegato cirrotico che fa da imbuto ostruito al ritorno venoso splancnico ma questo a che prezzo? il prezzo da pagare per questo drenaggio del sangue venoso è il drastico aumento dello stress di parete venoso e contemporaneamente la apertura di tutte le vie di shunt porto-sistemiche ovvero le vie di fuga collaterali che bypassano il fegato tra cui i vasi venosi gastrici ed esofagei; Quindi in questi vasi venosi di bypass avremo all’improvviso un forte aumento del flusso ematico ed un aumento dello stress di parete ed un aumento della pressione che può provocare la rottura di una varice pre-esistente se la sua parete è sottile. Una obiezione a questo ragionamento potrebbe essere: ma se la Noradrenalina veno-costringe i vasi splancnici perché non vasocostringe anche una varice impedendone o riducendone l’entità del sanguinamento? la risposta risiede nella anatomia patologicamente alterata della parete della varice stessa ovvero la varice non è più una vena con una parte normale, ha subito uno sfiancamento aneurismatico della propria tonaca muscolare che nel tempo si atrofizza sempre di più quindi non avendo più componente muscolare non è più in grado di rispondere alla Noradrenalina e quando arriva l’ondata di sangue e di pressione proveniente dalle vene splancniche (che invece si contraggono rispondendo alla Noradrenalina) la pressione vince la contrazione della varice con conseguente rottura. REVISIONE DELLA ALBUMINA: Il razionale storico alla base dell’infusione massiva di Albumina si fonda sulla sua capacità dell’albumina di neutralizzare le endotossine batteriche (LPS) traslocate dall’intestino, di legare l’Ossido Nitrico e di agire da anti-ossidante; ma in letteratura è stato più volte dimostrata la inefficacia se non la dannosità della albumina nel paziente critico (ARDS, Sepsi, CID, Politrauma, PBS, ACLF, Pancreatite ecc…) dove il fluid-overload indotto dalla albumina stessa, lo stravaso di albumina (da danno endoteliale dovuto allo stato infiammatorio), il Capillary Leak sono tutti fattori potenzialmente aggravati dalla albumina e che possono indurre collasso emodinamico. Sebbene il razionale epatologico tradizionale preveda l’infusione massiva di Albumina per i suoi effetti pleiotropici (scavenger di LPS e NO), nel paziente critico il rischio di fluid-overload e Capillary Leak supera spesso i benefici teorici. Studi recenti di alto impatto come Trial ATTIRE (NEJM, 2021) “A Randomized Trial of Albumin Infusions in Hospitalized Patients with Cirrhosis” ha dimostrato che infondere Albumina per raggiungere il target di 30g/L NON è significativamente più efficace rispetto alla cura standard nel prevenire le infezioni, nel prevenire la disfunzione renale MA ANZI l’unica differenza statisticamente significativa è stata il numero maggiore di eventi avversi gravi tra cui il sovraccarico di liquidi e conseguente EPA. Pertanto, pur riconoscendo l’indicazione delle LG EASL all’uso di Albumina nell’HRS-AKI, nel setting intensivo (ICU) la sua somministrazione non deve essere fissa ma rigorosamente eco-guidata. Al fine di garantire la sicurezza del paziente, la comparsa di segni clinici o ecografici di sovraccarico di volume (es. Linee B polmonari, calo del P/F) impone la tempestiva sospensione dell’infusione di Albumina per scongiurare un EPA iatrogeno fatale.

9. Controindicazioni

• Cardiopatia Ischemica Severa / Infarto Recente: Può scatenare vasospasmo coronarico e SCA.
• Arteriopatia Ostruttiva Periferica: Rischio di ischemia critica degli arti e necrosi distale.
• Ipertensione Arteriosa non controllata.